趙建軍

（哈密紅星醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 新疆 哈密 839000）

在肺結(jié)核的臨床治療當(dāng)中，常采用一線、二線抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療肺結(jié)核患者，不同的抗結(jié)核藥物對(duì)肝產(chǎn)生不同程度的毒性，長(zhǎng)期治療會(huì)引起不同的不良反應(yīng)，導(dǎo)致不良反應(yīng)的原因主要有用量差錯(cuò)、重復(fù)用藥、搭配不當(dāng)?shù)?，我們需要?duì)肺結(jié)核患者的治療中不斷加強(qiáng)對(duì)患者的管理，特別是在用藥搭配和生活指導(dǎo)等方面是非常有必要的，對(duì)藥物之間存在的影響進(jìn)行分析后，給予患者正確的用藥方式，個(gè)別患者會(huì)擅自變更藥物的用量，對(duì)于療效也可能產(chǎn)生不良影響，特別要叮囑患者嚴(yán)格按照藥方中的標(biāo)準(zhǔn)服藥，遵從醫(yī)囑，積極配合治療工作的開展，降低不良反應(yīng)的出現(xiàn)。在患者的日常生活上，也要提醒患者加強(qiáng)對(duì)消化道免疫系統(tǒng)的保護(hù)，保持合理飲食的狀態(tài)，也可以對(duì)肺結(jié)核病毒的侵入起到阻礙作用。那么，患者出現(xiàn)肝損傷是抗結(jié)核藥物治療期間較為常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率可達(dá)8%～30%[1]?？菇Y(jié)核藥物治療所致肝損傷，藥源性肝?。╠rug-induced lung diseases,DILD）可導(dǎo)致患者的轉(zhuǎn)氨酶一過性增高，甚至導(dǎo)致肝衰竭，威脅患者的生命健康，為此，臨床還應(yīng)及時(shí)調(diào)整化療方案，必要時(shí)需中止抗結(jié)核治療，進(jìn)行保肝治療[2]。由此本文對(duì)實(shí)施抗結(jié)核藥物治療的患者并發(fā)肝損傷的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，以有效監(jiān)測(cè)和篩選DILD 高危人群，為化療方案的有效調(diào)整奠定基礎(chǔ)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年11 月—2020 年11 月哈密紅星醫(yī)院呼吸科收治的1 020 例肺結(jié)核患者，均實(shí)施抗結(jié)核藥物治療，全面評(píng)估患者的性別、年齡、肝病史、酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良、痰菌情況等相關(guān)資料，并予以統(tǒng)計(jì)分析，患者的男女比例為827:193，年齡為18 ～88 歲，平均年齡（43.92±3.47）歲；并發(fā)肝損傷的患者為157 例；酗酒：乙醇量男性＞40 g/d，乙醇量女性＞20 g/d；營(yíng)養(yǎng)不良：血漿白蛋白＜35 g/L，體質(zhì)量指數(shù)＜18.5 kg/m2。本次研究經(jīng)患者知情并簽署同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①已被確診為結(jié)核病；②服用抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療；③進(jìn)行抗結(jié)核治療后患者肝功能的變化。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在抗結(jié)核治療中的肝功能異常；②非本研究其他抗結(jié)核藥物；③沒有完成6 個(gè)月的觀測(cè)時(shí)間。

1.2 方法

對(duì)所有患者實(shí)施保肝藥物治療，包括：每天口服3 次水飛薊賓（國(guó)藥準(zhǔn)字H20040299，生產(chǎn)企業(yè)：天津天士力圣特制藥有限公司，藥品規(guī)格：35 mg×10 s×3板），每次105 mg；每天沖服3 次黃疸茵陳顆粒（國(guó)藥準(zhǔn)字Z62020824，生產(chǎn)企業(yè)：蘭州佛慈制藥股份有限公司，藥品規(guī)格：10 g×10 袋），每次10 ～20 g；每天口服3 次甘草酸二胺膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H10940191，生產(chǎn)企業(yè)：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，藥品規(guī)格：50 mg×24 s），每次150 mg。連續(xù)治療28 d。針對(duì)合并乙肝患者，每天口服一次恩替卡韋（國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019，生產(chǎn)企業(yè)：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，藥品規(guī)格：0.5 mg×28 片），每次0.5 mg。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)抗結(jié)核治療患者中并發(fā)肝損傷的發(fā)生率，分析DILD的危險(xiǎn)因素，如性別、年齡、肝病史、酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良、痰菌陽性情況等，采用Logistics 回歸分析DILD 危險(xiǎn)因素。以轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常作為治療成功判定標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，組間采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用（%）表示，組間采用χ2檢驗(yàn)，采用Logistics 回歸分析DILD 危險(xiǎn)因素及治療轉(zhuǎn)歸情況，自變量為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素，因變量為患者治療轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 抗結(jié)核藥物治療所致肝損傷發(fā)生情況

1 020 例肺結(jié)核患者經(jīng)抗結(jié)核藥物治療，發(fā)生DILD的患者為157 例，DILD 發(fā)生率為15.39%。男女發(fā)生比例為122:35，年齡為22～79歲，平均年齡（68.35±5.84）歲。

2.2 抗結(jié)核藥物治療所致肝損傷危險(xiǎn)因素的單因素分析

單因素分析顯示年齡、肝病史、酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良、痰菌陽性是DILD 的影響因素（P＜0.05），見表1。

表1 抗結(jié)核藥物治療所致肝損傷危險(xiǎn)因素的單因素分析[n（%）]

2.3 抗結(jié)核藥物治療所致肝損傷危險(xiǎn)因素的Logistics 回歸分析

抗結(jié)核藥物治療所致肝損傷危險(xiǎn)因素為年齡、肝病史、酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良、痰菌陽性，見表2。

表2 抗結(jié)核藥物治療所致肝損傷危險(xiǎn)因素的Logistics 回歸分析

2.4 抗結(jié)核藥物治療所致肝損傷治療轉(zhuǎn)歸情況

157 例抗結(jié)核藥物治療所致肝損傷患者經(jīng)治療后，治療成功率為95.54%（150/157），失敗率為4.46%（7/157）。

3.討論

抗結(jié)核藥物治療所致肝損傷是抗結(jié)核化療期間最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率較高，危害性較大。肺結(jié)核患者長(zhǎng)期服用抗結(jié)核的藥物，甚至聯(lián)合用藥，導(dǎo)致藥物毒素（藥物或其代謝產(chǎn)物）沉積在肝臟，引起肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟的變態(tài)反應(yīng)，影響肝功能，形成肝損傷，進(jìn)而出現(xiàn)右上腹持續(xù)性疼痛、脈搏不穩(wěn)定、ALT、AST、ALP和總膽紅素升高等表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)并發(fā)肝衰竭，危害患者的生命安全[3-4]。須對(duì)抗結(jié)核藥物治療所致肝損傷的危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)分析，并在治療過程中加強(qiáng)做好預(yù)防工作，并總結(jié)臨床治療經(jīng)驗(yàn)。特別是對(duì)已經(jīng)感染結(jié)核菌的患者，我們?cè)趹?yīng)用抗結(jié)核菌藥物時(shí)，以減少感染者體內(nèi)的結(jié)核菌為出發(fā)點(diǎn)，可以避免結(jié)核病的嚴(yán)重化。而對(duì)于沒有確診感染結(jié)核菌的人而言，通過服用抗結(jié)核藥物可以起到更好的預(yù)防作用?，F(xiàn)實(shí)工作中發(fā)現(xiàn)，很多新發(fā)現(xiàn)排菌患者的家庭內(nèi)已受感染的人員，如果家里有人患了結(jié)核病，其中有過親密接觸的人，尤其是兒童應(yīng)該到醫(yī)院進(jìn)行檢查，以確定有無感染，若證實(shí)已有感染應(yīng)服藥物預(yù)防[5-6]。而公眾對(duì)于抗結(jié)核藥的使用副作用也有一定的認(rèn)識(shí)，這類藥物造成的肝損傷問題應(yīng)該得到我們生活中的高度重視，抗結(jié)核的藥物對(duì)肝臟損害特別普遍，我們?cè)谟盟幹?，必須掌握相?yīng)的預(yù)防措施。

目前，結(jié)核病已經(jīng)成為威脅人類健康的一種慢性傳染病，引起肺結(jié)核的主要原因是一種叫結(jié)核分枝桿菌的細(xì)菌，有較強(qiáng)的傳染性。當(dāng)患有肺結(jié)核疾病后，需要積極配合治療，還要定期復(fù)查，并盡可能的了解自身的狀況，及時(shí)觀察病變趨勢(shì)。根據(jù)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在全世界每年會(huì)出現(xiàn)1 千萬新發(fā)病例，因結(jié)核病而死亡的人數(shù)也不斷增加。在臨床實(shí)踐中可以發(fā)現(xiàn)，根據(jù)患者的實(shí)際情況采取正規(guī)治療，絕大多數(shù)患者是可以治愈的。但在治療的過程中，要采用保肝藥物進(jìn)行治療，避免肝損害的發(fā)生。藥物性肝損傷的發(fā)生原因主要是藥物及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害，臨床癥狀主要有乏力、納差、尿黃、惡心及右上腹不適及出現(xiàn)黃疸。因此，需要采取護(hù)肝治療，并密切監(jiān)測(cè)肝功。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損傷，將會(huì)造成化療中斷，給患者的肝功能衰竭帶來隱患，甚至?xí)?dǎo)致患者死亡?；谝陨蠂?yán)重的后果，我們?cè)谂R床工作中，首先要對(duì)患者的既往病史進(jìn)行詢問，根據(jù)患者實(shí)際年齡、性別、體制狀況、不良嗜好、是否存在其他藥物服用、是否有藥物過敏史、是否存在肝臟疾病等進(jìn)行了解，排除一些肝損害因素后考慮給藥。一般患者在用藥前還需要進(jìn)行肝功能檢查，在用藥期間要定期復(fù)查肝腎功能血常規(guī)等，如果用藥期間出現(xiàn)了食欲減退以及精神不振的情況，也需要及時(shí)檢查肝功能。針對(duì)低蛋白血癥患者需要對(duì)于患者的血漿蛋白水平進(jìn)行有效調(diào)整，在用藥前也需要檢查lgE/lgG/lgM 以及C3 水平，使醫(yī)生在對(duì)患者出現(xiàn)反應(yīng)的情況下進(jìn)行復(fù)查和對(duì)比[7]。其次，在抗結(jié)核藥使用中，患者還可以通過其他方式來緩解藥物帶來的肝損傷問題。通過戒酒，可以減輕對(duì)人體造成的肝臟負(fù)擔(dān)，對(duì)于一直以來過度飲酒的患者，將會(huì)引起肝功能退化現(xiàn)象的產(chǎn)生，正因如此患者在用藥時(shí)期，切記忌酒，避免飲酒所帶來的危害。同時(shí)在飲食方面，應(yīng)該盡可能減少食用脂肪較高的食物，清淡飲食避免油膩，過度的油脂會(huì)引起患者脂肪肝的形成，脂肪肝的形成會(huì)對(duì)肝功能有嚴(yán)重的影響，多吃蔬菜水果及營(yíng)養(yǎng)價(jià)值高的食物，盡可能做到身體代謝的加快，補(bǔ)充人體所需的鈣質(zhì)及維生素，方可對(duì)機(jī)體免疫力有所提升，也會(huì)大大增強(qiáng)患者的抵抗力。在生活上，還要避免勞累，合理休息的效果要比服用藥物效果好，合理休息可以使肝臟得到更多的血液供應(yīng)，有利于肝臟功能的恢復(fù)[8]。除此之外，在使用抗結(jié)核藥的期間，患者要適當(dāng)進(jìn)行體育運(yùn)動(dòng)，這對(duì)于提升患者身體素質(zhì)具有一定作用，每天進(jìn)行適量的體育鍛煉，能夠讓肝功能保持良好的工作狀態(tài)，避免疾病的侵襲，增強(qiáng)身體抵抗力，這對(duì)于減輕藥物造成的肝損傷也是具有一定作用的。同時(shí)，藥物的保存方面，也要盡可能保存到遮光，密封，在干燥處。

有研究表示，加強(qiáng)對(duì)抗結(jié)核藥物治療患者的監(jiān)測(cè)及篩查，掌握抗結(jié)核藥物治療所致肝損傷的危險(xiǎn)因素，可為臨床醫(yī)師提供有效的診療依據(jù)，有效判斷肝損傷的發(fā)生及發(fā)展，利于治療方案的及時(shí)調(diào)整，減少肝損傷的發(fā)病，提高患者治療的依從性[9]為此，本研究對(duì)我院進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療的1 020 例患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)及篩查，發(fā)現(xiàn)157 例患者并發(fā)肝損傷，后對(duì)其進(jìn)行保肝治療及危險(xiǎn)因素Logistics 回歸分析，其結(jié)果顯示：DILD 組的年齡、肝病史、酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良、痰菌陽性與無DILD 的存在顯著差異（P＜0.05）；157 例抗結(jié)核藥物治療所致肝損傷患者經(jīng)治療后，治療成功率，失敗率。提示，DILD 的高危人群為高齡患者、酗酒者、肝病史者、營(yíng)養(yǎng)不良者、痰菌陽性者，其原因：（1）高齡是抗結(jié)核藥物治療所致肝損傷重要危險(xiǎn)因素之一，隨著中老年患者年齡的增加，機(jī)體功能逐漸減退，藥物代謝功能也隨之減退；（2）酗酒：酒精在體內(nèi)由加乙醇轉(zhuǎn)化為乙醛后會(huì)損傷肝細(xì)胞，并使其變性、壞死、纖維化，降低肝功能，加之患者長(zhǎng)期服用抗結(jié)核藥物，導(dǎo)致肝功能減退，藥物或其代謝產(chǎn)物沉積在肝臟并對(duì)其造成損傷；（3）有肝病史的患者多存在肝功能異常或不同程度的肝損傷，肝臟的代謝能力及解毒能力明顯下降，長(zhǎng)期服藥必然會(huì)導(dǎo)致藥物毒素蓄積肝內(nèi)，加重肝損傷；（4）肝臟能合成多種血漿蛋白，營(yíng)養(yǎng)不良可導(dǎo)致蛋白供應(yīng)不足，導(dǎo)致患者的血漿蛋白減少，血漿蛋白和抗結(jié)核藥物不能有效結(jié)合，影響肝臟的代謝功能及解毒功能，致使肝內(nèi)藥物蓄積而產(chǎn)生毒性，損傷肝臟；（5）痰菌檢查陽性：抗結(jié)核藥物治療結(jié)核病患者，易產(chǎn)生耐藥性，且病情易反復(fù)，痰菌檢查為陽性的患者需長(zhǎng)期聯(lián)合用藥治療，加重了肝臟負(fù)擔(dān)，增加了肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)[10]

綜上所述，抗結(jié)核藥物治療所致肝損傷危險(xiǎn)因素有高齡、肝病史、酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良、痰菌陽性，為此，臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)上述高危人群的監(jiān)測(cè)及篩查，為臨床治療方案的調(diào)整提供有效參考，預(yù)防肝損傷的發(fā)生，促進(jìn)肺結(jié)核患者的快速康愈。