郭喆千，侯小琦（通信作者），陳亦如，王劍波，魏 靖，蔣文儀，宋園園，彭 磊

（上海市徐家匯街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心中醫(yī)科 上海 315464）

通常糖尿病腎病是糖尿病最為主要的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致尿毒癥的病發(fā)主要原因。有研究表明，成年人群（≥18 歲）中，約9 420 萬人患糖尿?。ㄕ?.7%），罹患糖尿病正形成流行趨勢(shì)。目前全世界不分種族國別，糖尿病這一病種最終會(huì)導(dǎo)致終末期腎病，進(jìn)而致使血液透析和腎臟移植對(duì)整個(gè)社會(huì)和家庭產(chǎn)生了沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)[1]。日本在1983 年—2005 年的22 年期間，因患糖尿病腎病而進(jìn)行的血液凈化、腹膜透析等腎臟替代療法的患者呈爆炸式增長超7 倍，保守估計(jì)占所有新患的40%。因此糖尿病腎病已然成為世界各國所要面對(duì)的一個(gè)需要更加重視的公共衛(wèi)生事件，急需全面開展相關(guān)的預(yù)防和臨床治療。中醫(yī)學(xué)在其防治過程中和西醫(yī)相比較具有獨(dú)到的見解。經(jīng)過多年對(duì)該病的證候?qū)W、體質(zhì)與發(fā)病、中醫(yī)學(xué)的臨床療效收益、中醫(yī)學(xué)的施治病機(jī)機(jī)理等各方面的深入研究，使醫(yī)學(xué)界清醒的認(rèn)識(shí)到其癥狀變化復(fù)雜莫測(cè)，不易掌握其實(shí)質(zhì)。而中醫(yī)學(xué)辨證施治[2]之精華，通常可以整體控制疾病的狀態(tài)，并提出了“補(bǔ)益中氣，通利三焦”的施治路線，具有重要的理論和臨床價(jià)值。

1.“中氣不足，溲便為之變”與三焦“通利水氣，分別清濁”之理論淵源

“中氣不足，溲便為之變”出自《靈樞·口問篇》[3]，“上氣之不足，不滿之腦也”“耳為之苦鳴，苦傾之頭，眩之目也”“中氣不足，溲便為之變，苦鳴之腸”“下氣不足，則乃為痿厥心悗”中氣者，指中焦之氣焉（脾胃）。中醫(yī)學(xué)里脾胃臟器被稱作后天為本，主載運(yùn)化，為氣血生化轉(zhuǎn)機(jī)之本源；并且位于人身之中，是人身內(nèi)氣血機(jī)化升降之重要樞紐。水而含谷之精微運(yùn)化轉(zhuǎn)機(jī)和輸發(fā)以及排泄正常二便，都是以中氣為之轉(zhuǎn)發(fā)。

中醫(yī)學(xué)講，人體代謝和三焦等臟腑關(guān)系緊密，據(jù)中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論可知，腎主水、主納氣、主二便、主藏精。腎主水，就是全身的水液代謝在腎陽的氣化溫煦下，分布于全身，后由呼吸、二便將代謝產(chǎn)物排泄于外界。源于中焦（脾胃）運(yùn)化的轉(zhuǎn)送。脾胃運(yùn)化，體內(nèi)的水液方可不斷清升，小便疏利。此也《素問·經(jīng)脈別論》[4]所謂：“飲入于胃也，精氣游而溢，上輸于脾，散精脾氣，至肺上歸，水道通調(diào)，下輸膀胱，四布水精，并引五經(jīng)也”之規(guī)程，因二便之生發(fā)及排泄均與中氣之壯盛相連，其常態(tài)化的表現(xiàn)直接反映于二便，所以在臨床針對(duì)異常二便辨證論治時(shí)，不僅需考慮腎臟與膀胱的氣機(jī)生華，還要考慮中氣的充足程度。此外，水液雖由胃器、脾臟、肺臟、腎臟、腸器、膀胱之器等臟腑協(xié)同完滿，但人體水液之升降及出入，全身周流，則必以三焦之通路才能完成?！鹅`樞·本輸》[5]曰：“三焦之者，中瀆之府也，水道出焉，歸之于膀胱經(jīng)，乃孤府之也?！币簿褪钦f，三焦水路之疏通利導(dǎo)不僅影響了水液運(yùn)化之速怠，而且也會(huì)一定影響到臟腑對(duì)水液的輸解分布及排泄。如果三焦之水路淤堵，則脾臟、肺臟、腎臟等臟腑之疏通水液的功效也將難于實(shí)現(xiàn)，會(huì)引起水液之失倫，進(jìn)而發(fā)生水液輸布與排泄之大礙，而痰飲、水腫則漸生也?！额惤?jīng)·藏象類》[6]曰：“上焦之不治，則水泛于高原也；中焦之不治，則水留于中脘也；下焦之不治，則水亂二便”可見二便和下焦關(guān)系緊密相連。

通常下焦指下腹，含腎臟、膀胱之器及腸器。《難經(jīng)·三十一難》[7]曰：“下焦主分別于清濁也，主出則而不內(nèi)也，以傳其道乎?！笔钦f下焦用現(xiàn)代的生理學(xué)功能講就是分辨區(qū)別清濁的，排泄于二便。誠然，三焦的疏通利導(dǎo)與否還與其他臟腑的參與關(guān)系密切：一為脾與胃，脾胃之位置于中焦，是三焦水路的中轉(zhuǎn)驛站，精細(xì)微小的物質(zhì)通過三焦傳輸?shù)椒闻K則需要脾臟的升清，而糟粕之物下輸于大腸而離不開胃器的降濁之功效。由此可知，中氣之不足則會(huì)引起精微之不升而隨從二便流出，這樣糖尿病的腎病患者就會(huì)出現(xiàn)大量蛋白尿。二為肝，肝臟主導(dǎo)疏泄，可調(diào)理疏暢周身之氣機(jī)，因此中焦的脾胃之氣機(jī)的升與降則依賴于肝臟的疏通與排泄，一旦肝臟失于疏泄就會(huì)出現(xiàn)氣機(jī)之升降失常，水液之代謝淤阻。

2.明清醫(yī)家對(duì)糖尿病腎病的治療

糖尿病腎臟疾病在中醫(yī)中屬腎消、消渴繼發(fā)水腫、脹滿、尿濁、關(guān)格等病癥范疇，明清醫(yī)學(xué)在總結(jié)前人治療方法經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上漸漸逐步形成了較為完善的腎消病辨證論治體系。

具體治法里，喻嘉言，葉天士，王泰林以及集成類著作等均系統(tǒng)總結(jié)了以往經(jīng)驗(yàn)，十分強(qiáng)調(diào)辨證論治。孟河醫(yī)家則更是進(jìn)一步發(fā)展了消渴治痰法。同時(shí)，在臨證過程中，各位醫(yī)家也對(duì)方劑的配伍加減，用法主治等也進(jìn)行了諸多徹底的改進(jìn)。

清代的著名醫(yī)學(xué)家沈金鰲早年編撰的《沈氏尊生書》中[8]最早記載了參芪地黃湯，其主要由人參（黨參）、黃芪、山藥、地黃、澤瀉、山茱萸、丹皮組成；均為治療消渴要方。此方是防治DKD 的有效中藥復(fù)方，值得進(jìn)一步進(jìn)行臨床試驗(yàn)，在明確臨床療效的基礎(chǔ)上，有望開發(fā)成治療DKD的新型制劑。盡管目前此方加減在臨床中已有廣泛的應(yīng)用，且小樣本臨床研究均取得佳效，一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究在基礎(chǔ)治療及洛丁新的基礎(chǔ)上并用參芪地黃湯的加減來治療糖尿病的腎?、羝诨颊?2 例，中藥治療組的療效（75%）高于對(duì)照組（40%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）[9]。但尚缺乏完整的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)資料及相應(yīng)的機(jī)制研究。因此，在西醫(yī)相關(guān)危險(xiǎn)因素的規(guī)范化治療基礎(chǔ)上采用此方配合血管緊張素受體阻滯劑對(duì)DKD Ⅳ期患者進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療，以提供中期DKD 的優(yōu)化治療方案。

3.中醫(yī)的證候?qū)W有研究認(rèn)為“血瘀證”和“氣虛證”是糖尿病的腎臟病常見的證型基礎(chǔ)

從糖尿病病機(jī)方面來看[10]，其基本特點(diǎn)是內(nèi)熱而傷陰。通常來講，糖尿病（消渴癥）與其脾胃肝腎等多臟器相關(guān)緊密，陰虛往往表現(xiàn)為肺陰虛、肝陰虛、胃陰虛、腎陰虛之不足，其中腎陰虛之不足最為緊要；內(nèi)熱往往表現(xiàn)為胃實(shí)熱、肺實(shí)熱、腎之虛旺之火，但胃腸臟器的結(jié)熱則更為常見。臨床上也比較常見濕熱、郁熱、痰火等諸邪，火熱則傷陰，而很容易成為消渴癥的發(fā)病原因。此內(nèi)熱多為壯之火，“壯火可食氣也”，此不僅傷陰，又易耗氣，故氣陰之兩虛更為多見。而現(xiàn)代的糖尿病腎病則由于病程越久，氣虛癥狀越甚，固攝而失司則可見精細(xì)微小順小便而泄，三焦之氣化無力可見清濁之泌別失常，水液代謝運(yùn)化之紊亂，水腫、關(guān)格的重癥（關(guān)格指脾腎之虛衰，氣化之不利，濁邪壅塞于三焦，而終致小便之不利與惡心嘔吐并見為主要臨床特征的危重病證）。正是基于對(duì)糖尿病腎病的這種病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，在臨床中就提示我們要補(bǔ)益中氣，疏理三焦的方法進(jìn)行辨證論治。通過補(bǔ)益升提中焦脾胃之氣，起到固攝之功用，進(jìn)而恢復(fù)水液的正常代謝。

4.補(bǔ)益中氣，疏理三焦對(duì)糖尿病腎病動(dòng)物模型的治療機(jī)理

正式基于以上認(rèn)識(shí)探討了“補(bǔ)益之中氣，疏理三焦”對(duì)患糖尿病腎病的大鼠的療效機(jī)制，取得了較為滿意的臨床收益。研究發(fā)現(xiàn)：腎消方能夠明顯降低糖尿病腎病大鼠的尿蛋白，具有一定的護(hù)腎功能，還能改善腎臟的組織病理學(xué)改變，從某種角度上緩解了腎臟的病理損傷。從腎消方組和厄貝沙坦組所見的腎小球來看類似的病理性改變，和模型組比較均有明顯減輕，而中藥治療組間質(zhì)纖維化的病變并不典型，基底膜部分增厚，腎小球纖維化成分較少，而絕大部分毛細(xì)血管腔處于開放狀態(tài)。厄貝沙坦組腎小球的毛細(xì)血管開放度良好，基底膜增厚少量，細(xì)胞外基質(zhì)量增多明顯。觀察顯示在病理形態(tài)學(xué)上腎消方對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病腎病大鼠的腎小球、腎小管及腎間質(zhì)皆有較為明顯的保護(hù)和修復(fù)功用，厄貝沙坦[11]也有一定程度的保護(hù)修復(fù)作用。從細(xì)胞分子水平對(duì)中醫(yī)藥治療糖尿病腎病療效機(jī)理進(jìn)行定位、定量分析，從而闡述中藥在糖尿病腎病治療過程中的多靶點(diǎn)作用機(jī)理。為糖尿病腎病的益氣溫陽化瘀治療法提供形態(tài)學(xué)和細(xì)胞分子生物學(xué)等物質(zhì)基礎(chǔ)，并探索腎消方對(duì)糖尿病腎病氧化應(yīng)激機(jī)制干預(yù)的細(xì)胞、分子生物學(xué)基礎(chǔ)，為益氣溫陽化瘀法之腎消方的臨床推廣應(yīng)用提供必要的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，為臨床推廣應(yīng)用及新藥開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

5.關(guān)于糖尿病腎病和基因多態(tài)性的發(fā)展

近些年文獻(xiàn)中有關(guān)于糖尿病腎病中醫(yī)體質(zhì)易感性與TGF-β1 基因T869C 多態(tài)性的相關(guān)性研究，在研究中通過提出體質(zhì)易感性—證候多樣性—基因多態(tài)性假說，以量表的流行病學(xué)調(diào)查方法對(duì)2 型糖尿病和糖尿病腎病患者進(jìn)行橫斷面性研究，來揭示糖尿病腎病人群的中醫(yī)體質(zhì)及證侯分布規(guī)律，還有2 型糖尿病和糖尿病腎病患病人群的TGF-β1 基因T869C 多態(tài)性。

對(duì)該病的中醫(yī)體質(zhì)易感人群進(jìn)行了初步確定，不同體質(zhì)人群的糖尿病腎病患者在疾病進(jìn)展的過程中出現(xiàn)的不同的中醫(yī)證候，進(jìn)一步闡明了中醫(yī)體質(zhì)部分的現(xiàn)代分子生物學(xué)基礎(chǔ)。通過對(duì)糖尿病腎病患者的9 種體質(zhì)分型與TGF-β1 基因T869C 多態(tài)性的相關(guān)因素采用logistic回歸分析，揭示了痰濕質(zhì)、瘀血質(zhì)、濕熱質(zhì)的糖尿病腎病患者和TGF-β1 基因T869C 多態(tài)現(xiàn)象有相關(guān)性。建立了具有創(chuàng)新性的糖尿病腎病中醫(yī)病因?qū)W系統(tǒng)理論，進(jìn)一步促進(jìn)了中醫(yī)學(xué)術(shù)發(fā)展，對(duì)糖尿病腎病早期干預(yù)的可行性，及辨體質(zhì)、辨證、辨病“三位一體”的糖尿病腎病先進(jìn)辨證模式的完全建立奠定了堅(jiān)實(shí)的理論結(jié)合實(shí)踐的研究基礎(chǔ)。

6.關(guān)于糖尿病腎病和表觀遺傳學(xué)的探討

2016 年相關(guān)文獻(xiàn)曾有研究提出了一種假說闡述了表觀遺傳學(xué)是中醫(yī)證候多樣性的部分物質(zhì)基礎(chǔ)，并采用流行病學(xué)調(diào)查方法和量表的研究形式對(duì)部分糖尿病腎病患者的中醫(yī)證候?qū)W進(jìn)行了詳細(xì)調(diào)查，對(duì)糖尿病腎病患者TGF-β1 基因總體甲基化水平和7 種中醫(yī)證候的相關(guān)性進(jìn)行了科學(xué)驗(yàn)證，采集了符合研究納入標(biāo)準(zhǔn)的單純2 型糖尿病和糖尿病腎病患者的基本情況及中醫(yī)四診信息。采用聚類分析、因子分析、結(jié)構(gòu)方程對(duì)中醫(yī)證型分布情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析和歸納。采用方差分析統(tǒng)計(jì)對(duì)不同危險(xiǎn)因素與RUNX3 基因甲基化水平進(jìn)行分析。

結(jié)果提示：①研究中糖尿病腎病患者的RUNX3 甲基化水平與運(yùn)動(dòng)量、糖尿病病程相關(guān)，RUNX3 甲基化水平與運(yùn)動(dòng)量非正相關(guān)，說明運(yùn)動(dòng)量越少，患者體內(nèi)RUNX3甲基化水平越高；②研究中糖尿病腎病患者的中醫(yī)證候主要包括肝氣郁滯證、氣陰虛夾瘀證、肝胃火盛證、痰瘀化火證、腎陽虛證，說明糖尿病腎病患者不同證型間的RUNX3 基因甲基化水平無顯著差異；③瘀血是糖尿病腎病進(jìn)展過程中非常重要的一個(gè)致病因素，在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的全過程中均可發(fā)生；④患者體內(nèi)RUNX3 甲基化水平與糖尿病病程呈正相關(guān)，說明病程越長，其甲基化水平也相應(yīng)越高。

7.關(guān)于糖尿病腎病的“中氣不足”和“三焦不利”病機(jī)

臨床期糖尿病腎病以蛋白尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，和中氣不足，中焦升清降濁的功能失常關(guān)系密切。易致情志病。凡人體尿液正常排泄，全由腎之氣化、肺之肅降、脾之轉(zhuǎn)輸，而脾胃又為氣血生化之本源，不斷化生氣血以濡養(yǎng)五臟六腑，達(dá)四肢百骸。中氣不足，則升清不能，轉(zhuǎn)輸失常，清濁升降無序，精微之物直趨而下最終形成蛋白尿《金匱要略·消渴病篇》開宗明義：“厥陰之為病，消渴，氣上撞心，心中疼熱”。而肝主情志，所以，消渴病發(fā)生與厥陰肝臟密切相關(guān)。就“三焦不利”病機(jī)，我們認(rèn)為糖尿病本身就存在肝郁氣滯，即《內(nèi)經(jīng)》所謂“剛者多怒，怒則氣上逆，故為消癉”的論述，提示消癉與情緒波動(dòng)相關(guān)。后世如明清醫(yī)家黃元卿、鄭欽安等，對(duì)此則又進(jìn)一步發(fā)揮，加以更為系統(tǒng)的論述。久患糖尿病，則肝失疏泄，三焦泌別清濁失常，水液通利受阻，則出現(xiàn)蛋白尿、水腫等表現(xiàn)?，F(xiàn)如今生活節(jié)奏的加快和工作生活負(fù)擔(dān)的增大，情志病已經(jīng)變得非常重要，越來越受到眾多醫(yī)家的特別重視。糖尿病患者病程較長，并發(fā)癥較多且嚴(yán)重，受長期的不良飲食習(xí)慣等不良刺激均可導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生肝郁氣滯，肝為調(diào)暢情志的重要臟器，和糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生也有密切的關(guān)系。

綜上所述，根據(jù)文獻(xiàn)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床研究結(jié)果，提示糖尿病腎病是在糖尿病基礎(chǔ)上發(fā)生的腎臟損傷，其病機(jī)多因久病引起的陰虛內(nèi)熱，內(nèi)熱傷陰耗氣，久病入絡(luò)，熱之結(jié)、血之瘀、氣之滯、痰之濕互相影響，可致腎臟受損，失司，故可發(fā)生糖尿病腎病。氣之虛，精微則不固，則精微之下流，腎氣之虛、氣化之不行，水濕則內(nèi)停，故可有尿蛋白、水腫之表現(xiàn)，肝失疏泄，三焦泌別清濁失常，水液通利受阻致病情發(fā)展再進(jìn)一步，則腎元受損，濁毒而內(nèi)生，有濁毒內(nèi)傷氣血，進(jìn)一步會(huì)損傷腎元，五臟俱為敗壞，則進(jìn)展為氣血俱虛陰陽俱虛，五臟亦同病也，三焦之塞頓，氣機(jī)之逆竄，最后導(dǎo)致尿少、嘔而逆、懼食等“關(guān)格”危癥。