楊曼琪 吳 鋼

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北省武漢市 430060)

【提要】 室性早搏性心肌病是由頻發(fā)性室性早搏所引起的心臟結(jié)構(gòu)和功能改變的一種可逆性心肌病，近年來研究者們對其關(guān)注度越來越高。室性早搏性心肌病的發(fā)病機制目前尚不清楚，其最佳治療指征亦未確定。本文對室性早搏性心肌病的發(fā)病機制、診斷及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床診治室性早搏性心肌病提供參考。

室性早搏是指在竇房結(jié)沖動尚未抵達(dá)心室之前，由心室中的任何一個部位或室間隔的異位節(jié)律點提前發(fā)出電沖動引起心室的除極。頻發(fā)性室性早搏是指1 min內(nèi)有5次以上的室性早搏。既往研究認(rèn)為，在沒有潛在結(jié)構(gòu)性心肌病的情況下，室性早搏的過程是良性的過程，對心功能沒有影響[1-2]。近期研究表明[3]，頻發(fā)性室性早搏患者會出現(xiàn)心功能下降或心室擴(kuò)大，室性早搏性心肌病(premature ventricular contraction-induced cardiomyopathy,PIC)被認(rèn)為是擴(kuò)張型心肌病的獨立病因[4]。近年來，研究者們對PIC的關(guān)注度越來越高，但PIC的發(fā)病機制目前尚不清楚，其最佳治療指征亦未確定。本文對PIC的發(fā)病機制、診斷及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床診治PIC提供參考。

1 發(fā)病機制

目前，PIC的發(fā)病機制尚不清楚。學(xué)者們就頻發(fā)性室性早搏如何導(dǎo)致心肌病提出幾種假說，包括心室間不同步、心室內(nèi)扭轉(zhuǎn)改變、有效心搏量減少、細(xì)胞鈣紊亂及自主神經(jīng)功能障礙。

1.1 心室間不同步 由異常電活動引起的心室不同步目前被認(rèn)為是PIC的核心機制。室性早搏時左右心室收縮不同步，心房功能喪失，導(dǎo)致PIC。左右心室收縮不同步程度越嚴(yán)重，PIC的發(fā)生概率越高，例如起源于希氏束-浦肯野系統(tǒng)分支的室性早搏，其激動和傳導(dǎo)途徑與正常傳導(dǎo)途徑接近，很少發(fā)生PIC；而起源于心外膜的室性早搏，激動和傳導(dǎo)途徑明顯異于正常傳導(dǎo)途徑，PIC發(fā)生率很高。Walters等[5]在豬模型中發(fā)現(xiàn)，與在常規(guī)位置起搏相比，在心外膜(右室游離壁或右室心尖)等特定位置起搏會導(dǎo)致更嚴(yán)重的左心室功能下降和左心室不同步性。室性心律失常引起的心肌病QRS波群較寬，其中與心內(nèi)膜起源的室性早搏相比，心外膜起源的室性早搏QRS波群更寬，消融后患者心功能恢復(fù)更慢[5]。長期快速右室心尖部起搏可導(dǎo)致心室重構(gòu)，如心室擴(kuò)大、不均一性心肌肥厚和心室間收縮失同步等，從而引起心功能不全，該結(jié)論在動物和人的組織病理學(xué)上均已得到證實[6-7]。

1.2 心室內(nèi)扭轉(zhuǎn)改變 在心電圖上，QRS波群表示與心室收縮相關(guān)的心室電去極化，是心室將血液噴出的過程；而T波代表與心室舒張相關(guān)的心室電去極化，是血液充滿心室腔的過程。心室去極化通常始于心內(nèi)膜下層(或心內(nèi)膜)，跨過心室壁擴(kuò)散到心外膜，而復(fù)極化起始于心外膜，向心內(nèi)膜下層(或心內(nèi)膜)傳播。Zhu等[8]的研究表明，心室復(fù)極化改變在心電圖上表現(xiàn)為T波變化，提示異常的心室舒張過程。室性早搏患者的心電圖表現(xiàn)為QRS波群寬大畸形，正常復(fù)極順序反轉(zhuǎn)，T波倒置，患者心室舒張異常，室壁張力和心肌耗氧量增加，最終導(dǎo)致左心室擴(kuò)張型心肌病及心衰[8]。

1.3 有效心搏量減少 室性早搏時，心室充盈不充分，心房收縮功能喪失，均可導(dǎo)致有效搏出量不足，雖然心電圖上表現(xiàn)為早搏，心搏次數(shù)增加，但實際上多為無效搏動，類似于心動過緩，使得有效搏出量減少，從而導(dǎo)致PIC的發(fā)生。Niwano等[7]的研究顯示，室性早搏不能形成有效心臟輸出，如果每天出現(xiàn)室性早搏次數(shù)達(dá)30 000～40 000次，將會損失約1/3的心臟搏出量，類似于嚴(yán)重心動過緩誘發(fā)的心功能不全，這可能是室性早搏誘發(fā)心肌病的重要機制之一。而心室收縮不同步，亦會降低心臟收縮效率和增加心肌耗氧量，長此以往將出現(xiàn)心肌代償重構(gòu)，繼而引發(fā)心肌病。

1.4 細(xì)胞鈣紊亂 研究證實，頻發(fā)室性早搏可引起心肌細(xì)胞的離子通道改變和鈣離子處理能力下降，繼而造成鈣超載和鈣蓄積，致使心肌細(xì)胞氧耗增加，最終導(dǎo)致PIC[5,9]。在PIC犬模型中，心肌細(xì)胞興奮-收縮耦聯(lián)功能受損被認(rèn)為是由鈣離子電壓門控通道α1c亞單位(calcium voltage-gated channel subunit alpha 1c，Cav1.2)蛋白表達(dá)減少，以及Cav1.2和利阿諾定受體2之間錯位所致[10]。另一項研究也證實了Cav1.2下調(diào)在PIC中起關(guān)鍵作用，同時親聯(lián)蛋白2和橋接積分器1基因表達(dá)下調(diào)亦在PIC中發(fā)揮重要作用[11]。Walters等[5]開展的以豬建立PIC模型的研究顯示，隨著磷酸化利阿諾定受體2、鈉/鈣交換器1、鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱα(calmodulin-dependent protein kinase,CaMKⅡα)和肌漿網(wǎng)受磷蛋白水平增加，以及肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子-三磷酸腺苷2a水平下調(diào)，鈣離子通道調(diào)控亦發(fā)生了變化。CaMKⅡ?qū)π募〖?xì)胞的鈣離子穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，其激活后可對L型鈣離子通道、利阿諾定受體2及肌漿網(wǎng)受磷蛋白等多種鈣離子運轉(zhuǎn)關(guān)鍵蛋白進(jìn)行磷酸化修飾[12-13]，加速胞內(nèi)鈣離子運轉(zhuǎn)。然而，CaMKⅡ 過度激活一方面可顯著延長L型鈣離子通道開放時間，增加心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流；另一方面還可引起利阿諾定受體2舒張期異常開放，增加舒張期鈣離子泄露，這些改變最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞鈣離子穩(wěn)態(tài)異常[12]。研究表明，心肌細(xì)胞鈣離子穩(wěn)態(tài)異常不僅可引起觸發(fā)活動，還可介導(dǎo)心肌細(xì)胞鈣離子交替及折返相關(guān)復(fù)極電交替的產(chǎn)生[5,14-15]。

1.5 自主神經(jīng)功能障礙 室性早搏可能會導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)的失衡，從而導(dǎo)致心臟功能不全。室性早搏調(diào)節(jié)心臟迷走神經(jīng)的傳入神經(jīng)傳導(dǎo)，并減少副交感神經(jīng)對心臟的調(diào)節(jié)作用，同時激活結(jié)狀神經(jīng)節(jié)中的機械感覺神經(jīng)元和化學(xué)感覺神經(jīng)元[16]。隨著頻發(fā)性室性早搏持續(xù)存在和PIC的發(fā)展，神經(jīng)發(fā)生重構(gòu)，其特征是室性早搏消除后左心室射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)正常，但心外交感神經(jīng)依然過度活躍[17]。聯(lián)律間期變化的室性早搏可顯著增加心臟內(nèi)在神經(jīng)元的激活數(shù)量，并影響心臟復(fù)極。Hamon等[18]發(fā)現(xiàn)，與短或長聯(lián)律間期固定的室性早搏相比，聯(lián)律間期變化的室性早搏對心臟神經(jīng)元尤其是會聚神經(jīng)元和局部反射處理器的影響更大。

2 診 斷

PIC為排除性診斷，故應(yīng)首先排除左心室功能障礙的其他病因。由于大部分PIC是可逆的，因此只有在抑制室性早搏后且左心室功能障礙改善或消退時，才能確認(rèn)診斷。同時，應(yīng)進(jìn)一步區(qū)分原發(fā)性和混合性PIC?；旌闲訮IC是指患有PIC的患者同時合并其他形式的心肌病，包括缺血性心肌病和其他非缺血性心肌病，其中室性早搏是導(dǎo)致左心室功能障礙的病因之一。根據(jù)左心室功能完全恢復(fù)或正?；闆r可區(qū)分原發(fā)性PIC和混合性PIC。PIC的超聲心動圖特征包括輕度至中度左心室收縮功能障礙和左心室擴(kuò)張伴離心肥厚，在某些情況下表現(xiàn)為輕度二尖瓣關(guān)閉不全和左心室擴(kuò)大[6,19]。因此，任何用于評估左心室功能的成像方式，如超聲心動圖、心臟MRI，均可用于心肌病的診斷。一般而言，有臨床癥狀的室性早搏患者都需要進(jìn)行超聲心動圖檢查，以排除結(jié)構(gòu)性心臟病，特別是左心室射血分?jǐn)?shù)降低及可能導(dǎo)致 PIC 發(fā)生或使患者癥狀更加嚴(yán)重的其他潛在疾病。

3 治 療

盡管單純治療心力衰竭可以改善PIC患者的癥狀，延緩病程進(jìn)展，但長期、頻繁的室性早搏最終會導(dǎo)致不良預(yù)后，故治療PIC的關(guān)鍵在于抑制室性早搏。除了標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭指南推薦的抗心律失常藥物治療，抑制室性早搏的主要方法還有導(dǎo)管消融術(shù)。

β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(地爾硫卓或維拉帕米)被認(rèn)為是治療室性早搏的一線藥物[20]。這兩種藥物在治療室性心律失常和降低心源性猝死風(fēng)險方面的安全性較高，雖然其對存在非結(jié)構(gòu)性心臟病的室性早搏患者療效不佳[21-22]，但對患有基礎(chǔ)疾病的患者療效較好，可降低心肌梗死后室性早搏的病死率[23-25]。存在非結(jié)構(gòu)性心臟病的室性早搏患者通常使用ⅠC類抗心律失常藥物抑制室性早搏，如普羅帕酮、索他洛爾和胺碘酮等。普羅帕酮通常具有良好的耐受性和治療效果。研究顯示[26]，心肌梗死后頻發(fā)室性早搏的患者病死率明顯升高，冠心病、嚴(yán)重左心室肥厚或心力衰竭可能是ⅠC類抗心律失常藥物的禁忌證，無冠心病和收縮功能輕度障礙的患者可使用普羅帕酮。Hyman等[27]發(fā)現(xiàn)，在疑似心肌梗死后室性早搏的患者中，ⅠC類抗心律失常藥物可有效抑制室性早搏，大多數(shù)病例的左心室射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)正常，未發(fā)生心源性猝死等不良事件。胺碘酮可有效治療PIC，并且是少數(shù)可用于心功能嚴(yán)重下降患者的抗心律失常藥物，但其長期使用具有副作用，故而較少用于年輕PIC患者的治療[28]。胺碘酮通常用于老年P(guān)IC患者和沒有其他藥物可供選擇的PIC患者。抗心律失常藥物可作為初始治療方法，也可用作診斷工具，因為PIC是回顧性診斷，只有室性早搏抑制后心功能改善，才能確診為PIC。一旦確診為室性早搏性，可以使用靶向消融術(shù)來實現(xiàn)更持久的室性早搏抑制，避免長期使用抗心律失常藥物相關(guān)副作用的發(fā)生。

一般來說，導(dǎo)管消融術(shù)比藥物治療對室性早搏更有效，特別是單形性室性早搏[29-30]。室性早搏消融術(shù)的成功率為80%～95%[31]。室性早搏消融術(shù)的短期成功率取決于室性早搏的來源，其范圍為65%～90%，復(fù)發(fā)率為10%[28，32-34]。室性早搏起源于心外膜、左室頂端、心室內(nèi)壁和乳頭肌時，施行導(dǎo)管消融術(shù)更具挑戰(zhàn)性。雖然這些位置的消融成功率較低，但隨著消融技術(shù)和策略的進(jìn)步，導(dǎo)管消融術(shù)治療這類室性早搏的效果有所增強，而疑診為這些位置起源的PIC和室性早搏仍可作為消融術(shù)的適應(yīng)證。起源于心外膜的室性早搏是一種相對特殊的室性早搏，其比源自其他部位的室性早搏更容易導(dǎo)致PIC，消融成功率相對較低[28]。當(dāng)心外膜室性早搏的起源非常接近二尖瓣環(huán)時，可以先嘗試從冠狀靜脈系統(tǒng)內(nèi)消融。若起源于左心室頂端，導(dǎo)管較難到達(dá)，則可能需要采用手術(shù)入路[35]。然而，重要的是須確定室性早搏是否起源于心外膜，而非更深的室間隔。當(dāng)室性早搏起源于室間隔時，單純進(jìn)行消融術(shù)很可能會失敗。心室內(nèi)壁起源很難被識別，通常只有在無效的標(biāo)測/消融后回顧才被識別。當(dāng)從室壁內(nèi)間隔位置兩側(cè)消融失敗時，導(dǎo)管可以通過穿支靜脈直接進(jìn)入間隔心肌進(jìn)行標(biāo)測，甚至可以傳遞射頻能量。乳頭肌的厚度、運動和解剖的變異性使得起源于乳頭肌的室性早搏的標(biāo)測和消融非常具有挑戰(zhàn)性。由于導(dǎo)管接觸引起的乳頭肌異位及乳頭肌本身運動，導(dǎo)管與乳頭肌接觸的持續(xù)性受到限制。實時心內(nèi)超聲心動圖和力敏消融導(dǎo)管的使用有助于驗證導(dǎo)管與乳頭肌的一致接觸[36]。

4 小結(jié)與展望

頻發(fā)性室性早搏與左心室功能密切相關(guān)。室性早搏消除后，患者的左心室射血分?jǐn)?shù)改善、左心功能恢復(fù)，進(jìn)一步證實了頻發(fā)性室性早搏與左心功能障礙之間存在因果關(guān)系。然而，為什么頻發(fā)性室性早搏會導(dǎo)致心肌??？消除室性早搏與恢復(fù)心功能之間的介質(zhì)是什么？其通過什么途徑促使心功能恢復(fù)？這些具體機制尚處于探索階段。室性早搏誘發(fā)心肌病的動物模型的出現(xiàn)為人們研究PIC及其心功能恢復(fù)機制提供更多的幫助，有助于分析室性早搏負(fù)荷的重要性、持續(xù)時間、起源點和聯(lián)律間期等，也有助于闡明室性早搏導(dǎo)致左室功能障礙的主導(dǎo)機制，而機制的闡明則有利于區(qū)分不同原因?qū)е碌腜IC，以及開展早期干預(yù)和個體化治療，使患者的臨床獲益更大。