蒲 西，周 薇，曾 越，劉書楠，傅遠(yuǎn)瑜，曾小麗，李 雙，田 靜，周維康△,曾 丹▲

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，四川瀘州 646000；2.重慶市人民醫(yī)院過敏反應(yīng)科 400010)

過敏性疾病影響著患者社會生活、睡眠、學(xué)習(xí)和工作，已經(jīng)成為全球健康問題[1]。變應(yīng)原特異性免疫治療(AIT)作為過敏性疾病一線治療方案，是目前唯一有可能通過免疫調(diào)節(jié)作用改變過敏患者免疫機(jī)制及自然進(jìn)程的治療方法[2]?；A(chǔ)和臨床研究均證實(shí)了AIT治療過敏性疾病的有效性和安全性，但其最大缺點(diǎn)是在治療過程中可能發(fā)生過敏反應(yīng)，嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)可出現(xiàn)過敏性休克，威脅患者生命安全。由于AIT的方案各不相同，且受地區(qū)、環(huán)境、人種的影響，不同研究報(bào)道的全身不良反應(yīng)發(fā)生率也有很大差異[3]。變應(yīng)原提取物、治療方案和伴隨的疾病/藥物、注射后觀察時(shí)間不足等都可能成為全身不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素[4]。

塵螨(HDMs)是我國最常見的吸入性變應(yīng)原，HDMs的兩個(gè)主要種類是屋塵螨和粉塵螨，大多數(shù)HDMs過敏患者對這兩種變應(yīng)原都是共同致敏的，HDMs也是引起過敏性鼻炎(AR)和過敏性哮喘的重要原因[5-6]。目前市面上有多種脫敏制劑可供選擇，其中單一屋塵螨(100%屋塵螨疫苗)與雙螨(50%粉塵螨、50%屋塵螨混合制劑)變應(yīng)原注射液使用最為廣泛。WHO認(rèn)為，當(dāng)患者同時(shí)對兩種存在交叉反應(yīng)的變應(yīng)原過敏時(shí)，選取單一變應(yīng)原制劑或兩種變應(yīng)原混合制劑進(jìn)行AIT，其長期療效沒有顯著差異[7]，故在選擇脫敏制劑時(shí)，安全性就顯得極為重要。本研究通過觀察對比在重慶市人民醫(yī)院過敏反應(yīng)科使用單一屋塵螨與雙螨變應(yīng)原注射液的塵螨脫敏患者在治療過程中的不良反應(yīng)，分析可能與不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)因素，了解其安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

患者來自2016年1月至2020年1月就診于重慶市人民醫(yī)院過敏反應(yīng)科的塵螨過敏患者。根據(jù)AR及其對哮喘的影響(ARIA)指南[8]，經(jīng)過敏專科醫(yī)生診斷為過敏性疾病且為AIT適應(yīng)證患者，所有患者血清屋塵螨特異性IgE(sIgE)檢測均高于0.7 ku/L(2級以上，CAP Pharmacia,Uppsala,Sweden)，皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)呈陽性反應(yīng)(風(fēng)團(tuán)直徑至少3 mm；ALK,H?rsholm,Denmark)且癥狀評分為中重度。

1.2 方法

單一屋塵螨變應(yīng)原注射液的皮下脫敏患者，使用丹麥ALK-ABELL公司生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原疫苗(Alutard SQ)，按照常規(guī)皮下脫敏方案進(jìn)行治療。起始階段有4種濃度：1號瓶100 SQ-U/mL、2號瓶1 000 SQ-U/mL、3號瓶10 000 SQ-U/mL、4號瓶100 000 SQ-U/mL，維持階段濃度為100 000 SQ-U/mL。使用雙螨變應(yīng)原注射液的皮下脫敏患者采用德國默克集團(tuán)Allergopharma公司生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化雙螨變應(yīng)原疫苗(NHD)，按其常規(guī)皮下脫敏方案進(jìn)行治療。起始階段有3種濃度，1 號瓶50 TU/mL、2號瓶500 TU/mL、3號瓶5 000 TU/mL，維持階段5 000 TU/mL。起始治療階段每周上臂外側(cè)皮下注射疫苗1次，連續(xù)治療至維持治療階段，維持階段一般是每4～6周注射1次。如注射時(shí)出現(xiàn)較重的局部不良反應(yīng)或全身不良反應(yīng)，則根據(jù)過敏專科醫(yī)生評估減量或按上次注射劑量重復(fù)注射1次?；颊唔氃谧⑸淝?.5～2.0 h口服氯雷他定片，每次注射前需完善呼氣峰值流速(PEF)并記錄，觀察患者注射部位皮膚情況，每次注射后，患者須在科室觀察30 min，并再次完善峰流速，對比注射之前的數(shù)值以避免發(fā)生氣管痙攣，以防止不良反應(yīng)的發(fā)生。若患者發(fā)生不良反應(yīng)，則需詳細(xì)記錄不良反應(yīng)情況。

脫敏治療前患者完善皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(SPT)、sIgE、總IgE(tIgE)的檢測，根據(jù)點(diǎn)刺試驗(yàn)判斷患者是否多重敏感，屋塵螨sIgE≥17.5 ku/L被認(rèn)為是強(qiáng)致敏反應(yīng)。本研究已獲得重慶市人民醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)[倫審(科研)第S2020-115-01]，并通過免除知情同意書申請。

1.3 不良反應(yīng)

按照歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)學(xué)會(EAACI)不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)由專業(yè)人員對不良反應(yīng)進(jìn)行判斷[9]。不良反應(yīng)分為局部和全身不良反應(yīng)，局部不良反應(yīng)主要包括注射部位局部皮膚瘙癢、紅暈、腫脹、硬結(jié)、壞死等。全身不良反應(yīng)分為5級，0級：無癥狀；Ⅰ級：輕度全身不良反應(yīng)，局限性蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘(PEF較基線下降小于20%)；Ⅱ級：中度全身不良反應(yīng)，發(fā)生緩慢(>15 min)，出現(xiàn)全身蕁麻疹和(或)中度哮喘(PEF下降20%～40%)；Ⅲ級：嚴(yán)重(非致命)的全身不良反應(yīng)，發(fā)作迅速(<15 min)出現(xiàn)全身蕁麻疹、血管性水腫或嚴(yán)重哮喘(PEF下降大于40%)；Ⅳ級：過敏性休克，迅速出現(xiàn)全身瘙癢、潮紅、紅斑、全身蕁麻疹、喘鳴(血管性水腫)、哮喘發(fā)作、低血壓休克等，需要搶救治療。Ⅴ級：死亡。注射后30 min內(nèi)發(fā)生為即刻反應(yīng)，30 min后為延遲反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 納入患者基本情況

本研究共納入單一屋塵螨組AIT患者64例，雙螨組AIT患者50例。單一屋塵螨AIT患者，男35例，女29例；平均開始治療年齡(21.0±11.5)歲；tIgE為238.0(101.0～480.0)ku/L，sIgE為31.4(18.0～87.3)ku/L,sIgE/tIgE為(14.8±7.6)%；47例患者為sIgE強(qiáng)致敏；46例患者為變應(yīng)原多重敏感；22例患者合并有過敏性哮喘。雙螨AIT患者中，男32例，女18例；平均開始治療年齡(20.0±12.7)歲；tIgE為399.5(172.0～648.0)ku/L，sIgE為43.3(10.2～83.5)ku/L,sIgE/tIgE為(12.4±7.3)%；37例患者為sIgE強(qiáng)致敏；40例患者為變應(yīng)原多重敏感；14例患者合并有過敏性哮喘。兩組患者基本情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 單一屋塵螨和雙螨發(fā)生不良反應(yīng)情況及對比

64例單一屋塵螨AIT患者共接受2 726次注射，40例患者共出現(xiàn)過局部不良反應(yīng)120次；其中有26例患者共發(fā)生96次AIT全身不良反應(yīng)，76次(79.17%)為Ⅰ級反應(yīng)，17次(17.71%)為Ⅱ級反應(yīng)，僅有3次(3.09%)為Ⅲ級反應(yīng)；另外，96次全身不良反應(yīng)中，77次(80.21%)為即刻反應(yīng)；起始階段發(fā)生不良反應(yīng)42次，其中34次(80.95%)是在注射4號瓶濃度期間，54次發(fā)生在維持階段。50例雙螨AIT患者共接受1 534次注射，18例患者共出現(xiàn)過局部不良反應(yīng)48次；有8例患者共發(fā)生過13次全身不良反應(yīng)，Ⅰ級反應(yīng)5次(38.46%)，Ⅱ級反應(yīng)2次(15.38%)，Ⅲ級反應(yīng)6次(46.15%)；另外，13次全身不良反應(yīng)中，即刻反應(yīng)11次(84.62%)；有4次發(fā)生在起始階段注射期間，均為3號瓶濃度，9次發(fā)生在維持階段，見表1。

表1 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.3 全身不良反應(yīng)的具體癥狀

單一屋塵螨AIT患者全身不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)主要為咳嗽咳痰、胸悶和鼻部癥狀，其中1例患者在注射后出現(xiàn)3次胃部不適。 而值得注意的是雙螨AIT患者中，出現(xiàn)局部或全身蕁麻疹癥狀最為常見。大部分患者給予霧化吸入糖皮質(zhì)激素和短效β2受體激動劑后可得到緩解，見表2。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素

性別、tIgE、sIgE、sIgE/tIgE、sIgE強(qiáng)致敏、敏感狀態(tài)、伴哮喘史與發(fā)生全身不良反應(yīng)無顯著相關(guān)性，單一屋塵螨AIT患者中，兒童(P=0.010)、局部不良反應(yīng)(P=0.049)與全身不良反應(yīng)發(fā)生有相關(guān)性，見表3。進(jìn)一步對年齡(兒童)、性別(男)、sIgE(強(qiáng)致敏)、多重敏感 (多敏)、診斷(伴哮喘)、伴有局部不良反應(yīng)等因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析發(fā)現(xiàn),兒童是單一屋塵螨AIT患者發(fā)生全身不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素(OR=3.927，P=0.011)，對其全身不良反應(yīng)的發(fā)生有預(yù)測價(jià)值；局部不良反應(yīng)(OR=4.200，P<0.001)是雙螨AIT患者發(fā)生全身不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，其他因素未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。

2.5 發(fā)生全身不良反應(yīng)的時(shí)間分布

單一屋塵螨AIT發(fā)生全身不良反應(yīng)月份分布較廣泛，主要集中在5-7月(34.40%)，其次在10-11月(24.00%)；在雙螨AIT的全身不良反應(yīng)中，5-7月(46.20%)和11月(23.10%)為全身不良反應(yīng)高發(fā)時(shí)期，見圖1。

表2 全身不良反應(yīng)的具體表現(xiàn)[ n(%)]

表3 發(fā)生全身不良反應(yīng)與未發(fā)生全身不良反應(yīng)患者的差異

圖1發(fā)生全身不良反應(yīng)的時(shí)間分布

3 討 論

AIT在我國已有50多年的應(yīng)用歷史，基礎(chǔ)和臨床研究均證實(shí)了其有效性及安全性，但因?yàn)榭赡軙霈F(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，引起了患者和過敏專科醫(yī)生高度關(guān)注。盡管這2種HDMs變應(yīng)原制劑已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中證明了它們的有效性和安全性，但通常是與安慰劑或甚至自我對照組進(jìn)行比較[10-12]，兩者安全性進(jìn)行對比的研究較少。一項(xiàng)對比單一屋塵螨和雙螨AIT兒童AR療效的研究中認(rèn)為使用這兩種疫苗進(jìn)行AIT，其長期療效并沒有實(shí)際上的差別[13]，故在選擇脫敏制劑時(shí)，兩種脫敏制劑的安全性就顯得極為重要。

在本研究中，單一屋塵螨AIT全身不良反應(yīng)發(fā)生率(40.63%)遠(yuǎn)高于雙螨(16.00%)，其中以Ⅰ級反應(yīng)為主(79.17%)。此前一項(xiàng)對129例中國塵螨患者使用單一屋塵螨AIT的調(diào)查中，其全身不良反應(yīng)發(fā)生率為43.40%[14]，與本研究結(jié)果相近。本研究中雙螨AIT雖然較少發(fā)生全身不良反應(yīng)，但更易發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，Ⅲ級反應(yīng)發(fā)生率為0.39%，13次全身不良反應(yīng)中有6次為Ⅲ級反應(yīng)(46.15%)，其發(fā)生Ⅲ級反應(yīng)的概率約為單一屋塵螨的4倍。一項(xiàng)納入217例使用雙螨AIT患者的研究中，Ⅲ級及以上全身不良反應(yīng)率為0.43%[15]，與本研究結(jié)果相似。本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果中，單一屋塵螨AIT患者全身不良反應(yīng)癥狀以鼻部癥狀和哮喘發(fā)作為主，雙螨AIT患者以局部或全身蕁麻疹癥狀為主，與之前研究結(jié)果相似[16-17]；另一項(xiàng)使用雙螨AIT患者的研究中，全身不良反應(yīng)癥狀則主要以鼻部癥狀為主[18]。在注射后應(yīng)特別注意觀察患者癥狀，特別是雙螨治療患者，一旦患者出現(xiàn)全身不良反應(yīng)早期癥狀和體征，就應(yīng)警惕是否發(fā)生了嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，提前做好搶救措施。

在兩者的相同點(diǎn)上，單一屋塵螨和雙螨AIT患者均超過80%為即刻反應(yīng)，且即刻反應(yīng)往往比延遲反應(yīng)更為嚴(yán)重，故在注射后觀察30 min是極為重要的，這需要患者的積極配合，須告知患者其重要性。本研究結(jié)果顯示在起始階段發(fā)生的全身不良反應(yīng)易發(fā)生在注射最高濃度瓶號期間，單一屋塵螨起始階段發(fā)生的全身不良反應(yīng)中80.95%發(fā)生在4號瓶期間，雙螨起始階段全身不良反應(yīng)均發(fā)生在3號瓶期間,此前研究也發(fā)現(xiàn)在最高濃度注射期間易發(fā)生全身不良反應(yīng)[19-20]。因此，在患者進(jìn)行高濃度瓶號注射前需做好安全評估，注射后嚴(yán)密觀察。

本研究結(jié)果顯示，單一屋塵螨AIT的患者，兒童(OR=3.927,P=0.011)是其發(fā)生全身不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素；雙螨AIT患者發(fā)生過局部不良反應(yīng)(OR=4.200，P<0.001)的患者更易發(fā)生全身不良反應(yīng)。此前的研究中，使用單一屋塵螨AIT的研究也提出全身不良反應(yīng)在兒童中比在成人中更常見[14]。考慮患兒可能對過敏原更敏感，對過敏原提取物的耐受性較低，容易過敏，且患兒在注射時(shí)更易緊張，醫(yī)師及家長應(yīng)對患兒進(jìn)行心理疏導(dǎo)及健康教育指導(dǎo)。本研究結(jié)果表明，局部不良反應(yīng)是發(fā)生全身不良反應(yīng)的預(yù)測因子，這與之前許多研究的結(jié)果相一致[11,21]。還有研究認(rèn)為發(fā)生過大局部不良反應(yīng)的患者可能會增加未來發(fā)生全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[22]。但也有研究報(bào)道局部不良反應(yīng)不能預(yù)測全身不良反應(yīng)[23]，因此目前關(guān)于局部不良反應(yīng)是否能預(yù)測全身不良反應(yīng)的發(fā)生尚無定論。EAACI過敏原免疫治療指南建議如果注射部位出現(xiàn)擴(kuò)大的局部不良反應(yīng)[直徑大于10 cm的紅色和(或)腫脹]，過敏?？漆t(yī)師可酌情調(diào)整下一次注射的給藥方案，當(dāng)局部不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)，可以使用H1-抗組胺藥物來減少局部不良反應(yīng)的頻率和嚴(yán)重程度(A級推薦)，但這種預(yù)防性治療不能預(yù)防以后全身不良反應(yīng)的發(fā)生[24]。局部不良反應(yīng)是否是全身不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，還需要進(jìn)一步研究評估研究。但在臨床治療過程中，對于發(fā)生過局部不良反應(yīng)的患者，過敏?？漆t(yī)生應(yīng)予以更多的觀察，并對患者做好安全教育。

在本研究中，5-7月、10-11月發(fā)生全身不良反應(yīng)頻率較高。一項(xiàng)中國的流行病學(xué)調(diào)查顯示，氣候因素可能通過對當(dāng)?shù)剡^敏原的影響間接影響過敏性疾病患病率，重慶地區(qū)最主要的過敏原為塵螨[25]，且重慶地處盆地，空氣濕潤，5-7月、10-11月時(shí)降雨量大，給塵螨繁殖提供了良好的環(huán)境，這可能是導(dǎo)致該時(shí)間段不良反應(yīng)發(fā)生率較高的原因。在梅雨潮濕季節(jié)應(yīng)提醒患者做好防護(hù)措施，盡量減少過敏原的接觸。

哮喘一直被認(rèn)為是全身不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，特別是失控的哮喘顯然與嚴(yán)重甚至致命的全身不良反應(yīng)有關(guān)[3]。但在本研究中未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性，這可能與本研究納入的患者哮喘癥狀較輕，且哮喘均已控制有關(guān)。同時(shí)本研究也沒有發(fā)現(xiàn)性別、tIgE、sIgE、sIgE/tIgE、sIgE強(qiáng)致敏、敏感狀態(tài)與發(fā)生全身不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性。

皮下脫敏患者全身不良反應(yīng)的發(fā)生與多種因素相關(guān)，故在治療前對患者自身情況進(jìn)行詳細(xì)了解，對患者脫敏治療的安全進(jìn)行評估，以及對患者的嚴(yán)格管理，細(xì)心指導(dǎo)顯得極為重要，這需要過敏?？漆t(yī)生和患者共同參與。

本研究存在一些局限性，由于為回顧性研究，病例數(shù)量較少，得出的結(jié)論可能存在誤差，目前關(guān)于單一屋塵螨和雙螨AIT的安全性研究較少，因此要探究AIT不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素還需要更多大樣本、多中心的研究。

綜上所述，單一屋塵螨AIT發(fā)生全身不良反應(yīng)發(fā)生率較雙螨高，但雙螨AIT更易發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)；全身不良反應(yīng)大部分為即刻反應(yīng)，在最高濃度瓶號注射期間更易發(fā)生；兒童為單一屋塵螨AIT全身不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素；局部不良反應(yīng)為雙螨AIT全身不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素；梅雨潮濕季節(jié)為塵螨過敏患者全身不良反應(yīng)的高發(fā)期。