羅丹玲 綜述，劉 健△，黨萬太 審校

(成都醫(yī)學院臨床醫(yī)學院/第一附屬醫(yī)院：1.超聲科；2.風濕免疫科 610000)

痛風是一種由嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所致的代謝性疾病，尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)滑囊、軟骨及其他組織而引起炎癥性疾病[1],高尿酸血癥是痛風的重要危險因素。有研究證實了高尿酸水平和痛風結(jié)節(jié)增加了痛風患者的病死率，主要體現(xiàn)在心血管事件的發(fā)生[2]。超聲心動圖檢查是近年來發(fā)展迅速的一種檢查心臟結(jié)構(gòu)及功能的輔助檢查手段，它以其方便快捷、可重復(fù)性高、對患者無創(chuàng)傷等特點廣泛應(yīng)用于臨床,能發(fā)現(xiàn)痛風所致的早期心臟疾病。

1 痛風患者心臟病變的基礎(chǔ)

痛風是由于在關(guān)節(jié)和軟組織的滑膜液中沉積了一種單鈉尿酸鹽(MSU)晶體而引起的，尿酸鹽晶體激活NLR家族蛋白3(NLRP3)炎性體，NLRP3炎性體是細胞內(nèi)的一種超分子復(fù)合物，是誘導(dǎo)心血管事件的活性形式。在痛風患者中，MSU晶體也介導(dǎo)局部和全身性炎癥過程，可誘導(dǎo)許多炎癥細胞因子，包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-1β、IL-6和IL-8[3]。高尿酸血癥或血尿酸水平增高是高血壓的潛在危險因素，而高血壓是心血管疾病的主要原因[4]。血尿酸水平的增加也與C-反應(yīng)蛋白、TNF-α和其他炎癥標志物，如IL-1β水平的增加有關(guān)，這反過來會導(dǎo)致更大的心血管不良結(jié)局的風險[5]。炎癥會導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，氧化應(yīng)激過程中，內(nèi)皮細胞中反應(yīng)性氧化物質(zhì)的產(chǎn)生和黃嘌呤氧化酶的激活均與動脈粥樣硬化有關(guān)，其中黃嘌呤氧化酶可進一步促進有害自由基的產(chǎn)生。在痛風炎癥條件下，自由基導(dǎo)致低密度脂蛋白氧化增加，后者與心血管疾病有關(guān)[6]。在以往的研究中發(fā)現(xiàn)，TNF-α和IL-1β與慢性心力衰竭的心肌功能障礙的發(fā)病機制有關(guān)，并被懷疑介導(dǎo)了左心室重塑[7]?？贵w誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型顯示，慢性感染和氧化應(yīng)激導(dǎo)致心臟重塑、收縮功能受損和舒張功能障礙[8]。這些充分的病理生理基礎(chǔ)為痛風和高尿酸血癥與心血管風險增加之間的關(guān)聯(lián)提供了生物學上的可能性。

2 痛風患者心臟病變的超聲心動圖評價

2.1 心臟瓣膜病

有研究顯示，由經(jīng)胸超聲心動圖診斷的主動脈瓣狹窄患者中，與無痛風患者相比，痛風患者更容易進展為嚴重的主動脈瓣狹窄，這提示痛風可能是主動脈瓣狹窄發(fā)展的危險因素[9]。部分痛風患者因痛風結(jié)節(jié)形成導(dǎo)致瓣膜狹窄出現(xiàn)癥狀就診而被發(fā)現(xiàn)，也有部分患者并未出現(xiàn)癥狀而在尸檢中被發(fā)現(xiàn)[10]。痛風所致瓣膜改變的超聲心動圖表現(xiàn)不典型，通常表現(xiàn)為二尖瓣或主動脈瓣瓣尖上形態(tài)不規(guī)則的異常團塊回聲，而在三尖瓣和肺動脈瓣少見。超聲心動圖對瓣膜痛風結(jié)節(jié)與其他瓣膜贅生物疾病如感染性心內(nèi)膜炎不容易鑒別，需結(jié)合病史謹慎診斷[11]。痛風相關(guān)的心臟瓣膜疾病發(fā)生、發(fā)展機制尚不清楚，臨床上行超聲心動圖檢查痛風患者時應(yīng)注意各瓣膜情況。

2.2 心包疾病

痛風所致心包積液的報道不多見，心包積液通常在老年性痛風患者合并其他代謝性疾病中發(fā)生，屬非感染性心包炎所致，且不易被發(fā)現(xiàn)，而未引起重視。當心包大量積液未予以處理時，極易引發(fā)心包填塞危及生命。超聲心動圖檢查對心包積液的診斷比常規(guī)心電圖及X線胸片更直觀可靠。西班牙學者RUBIO-GUERRA等[12]研究發(fā)現(xiàn)，心外膜脂肪厚度與血清尿酸呈正相關(guān)性(r=0.415，P<0.01)。心外膜脂肪組織緊貼心肌和冠狀動脈，是一種具有分泌功能的特殊組織，其厚度越厚，分泌的炎性物質(zhì)越多，這些炎性物質(zhì)影響著冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，并隨著冠心病的嚴重程度變化[13]。國內(nèi)學者研究發(fā)現(xiàn)，心外膜脂肪厚度與左心房功能也具有顯著相關(guān)性[14]。超聲測量心外膜脂肪厚度簡單且可靠，對痛風患者行超聲心動圖檢查關(guān)注其心外膜脂肪厚度可能會對心臟功能改變有預(yù)測作用。

2.3 心律失常

痛風和高尿酸血癥與心房心律失常的發(fā)生有關(guān)，有研究已經(jīng)證實了血尿酸水平與常見節(jié)律紊亂之間存在正相關(guān)[15]，但血清尿酸、痛風相關(guān)炎癥在心房顫動(簡稱房顫)病因中的機制尚不明確。以往的研究支持了血清尿酸通過內(nèi)皮功能障礙引起血管疾病。BASAR等[16]假設(shè)心房總傳導(dǎo)時間(TACT)延長與血尿酸水平升高有關(guān)，TACT是一種用于識別心房電性和結(jié)構(gòu)性重塑的超聲心動圖參數(shù)，該研究使用組織多普勒成像技術(shù)顯示TACT，驗證了之前的假設(shè)，還認為TACT延長可能是血尿酸水平升高與房顫相關(guān)的間接機制。目前仍然需要更多的研究來確定血尿酸水平對房顫風險的直接和獨立影響。

2.4 心肌病變

許多研究發(fā)現(xiàn)痛風與心力衰竭的風險增加有關(guān)，但這種關(guān)聯(lián)的機制仍不明確。尿酸鹽晶體沉積對心肌直接損害的報道非常罕見，F(xiàn)RUSTACI等[17]報道了1例痛風性心肌炎所致心力衰竭，該患者發(fā)病時，超聲心動圖顯示雙心室擴張伴射血分數(shù)減低。該研究認為可能是痛風尤其是有痛風結(jié)節(jié)或未經(jīng)治療的患者的心肌細胞內(nèi)沉積有無定形尿酸鹽晶體，可引起強烈的炎性反應(yīng)和細胞死亡，導(dǎo)致了心肌炎、心臟擴張和心力衰竭。而目前相關(guān)研究已初步表明痛風患者會發(fā)生心肌亞臨床損害，超聲心動圖是臨床痛風患者心臟檢查的首選方法。

2.5 左心室結(jié)構(gòu)及功能超聲心動圖改變

已有多個研究表明，痛風不僅影響左心室結(jié)構(gòu)重塑，還會導(dǎo)致左心室功能改變，特別是左心室舒張功能輕度降低。(1)常規(guī)超聲心動圖：二維、M型及頻譜多普勒超聲心動圖被廣泛應(yīng)用于評估心臟改變中。二維超聲心動圖不僅可實時觀察心臟的解剖輪廓、結(jié)構(gòu)形態(tài)、空間毗鄰、房室大小，房、室間隔的連續(xù)關(guān)系及瓣膜活動等，還可通過面積長度法或改良辛普森法測量出心室的舒張末期容積(EDV)和收縮末期容積(ESV)，從而計算出左心室射血分數(shù)(LVEF)。LVEF是反映左心室收縮功能異常的關(guān)鍵指標。有研究發(fā)現(xiàn)，痛風組與對照組相比EDV、ESV及LVEF無明顯差異，但痛風患者左心室壁增厚、左心室質(zhì)量增大[18]。痛風組與對照組相比，二尖瓣舒張早期和舒張晚期峰值速度之比(E/A)減低，二尖瓣E峰減速時間(DT)延長[19]。(2)組織多普勒成像(TDI)：雖然頻譜多普勒成像已被廣泛應(yīng)用于生理和病理狀態(tài)下心臟功能的評價，但容易出現(xiàn)假性正?；瑧?yīng)與TDI技術(shù)相結(jié)合共同評估心室舒張功能。通過TDI測得的二尖瓣環(huán)舒張早期峰值速度(Em)是反映左心室舒張功能障礙的敏感指標[20]。在許多研究中，使用TDI檢測心肌運動和測量Em能更準確評估心臟舒張功能，Em不依賴于前負荷，并且隨著舒張功能障礙的惡化而逐漸降低。在低水平血清尿酸和高水平血清尿酸患者中，E/A、Em、舒張晚期峰值速度(Am)、E/Em無明顯差異，但痛風患者表現(xiàn)為Em降低，Em/Am降低和E/Em增加[21]。(3)斑點追蹤成像(STI)：STI通過測量整體縱向應(yīng)變(GLS)和整體圓周應(yīng)變(GCS)來評估心肌變形和左心室收縮功能，該方法重復(fù)性更好，但在臨床實踐中并不常規(guī)使用。左心室心肌變形是內(nèi)在收縮力和外在負荷條件之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果，可反映亞臨床左心室收縮功能重塑。在PAN等[18]的研究中，共有173例痛風患者(按疾病不同時期分組)接受了全面的多普勒超聲心動圖檢查，嚴重的痛風患者左心室GLS絕對值減低；多元回歸分析表明，痛風嚴重程度在調(diào)整混雜因素后對應(yīng)變參數(shù)有獨立的負面影響。在一項來自國內(nèi)的研究中，研究者使用常規(guī)超聲心動圖及三維STI對高尿酸血癥與健康志愿者進行對比研究，發(fā)現(xiàn)EDV、ESV及LVEF在兩組之間無明顯差異，但高尿酸血癥患者GLS及GCS較健康志愿者低，經(jīng)分析后提示尿酸水平對GCS的影響最大[22]。上述研究表明，痛風患者隨著病情發(fā)展,可能出現(xiàn)心臟重塑和亞臨床心肌功能改變。常規(guī)超聲心動圖可直觀顯示出痛風患者心室肥大，并提示早期左心室舒張功能障礙，STI可發(fā)現(xiàn)早期心肌收縮功能障礙，GLS和GCS是評價痛風患者左心室功能的可靠指標。

2.6 左心房超聲心動圖改變

有研究證據(jù)表明，氧化應(yīng)激和炎癥參與了左心房重塑的過程。左心房內(nèi)徑與血清尿酸呈顯著相關(guān)[23]。常規(guī)超聲心動圖僅通過測量左心房二維徑線粗略評價左心房大小，對左心房功能評估有限。由雙平面獲得的心房容積指數(shù)(LAVI)評價左心房大小比左心房內(nèi)徑更為準確，與左心房面積及左心房內(nèi)徑相比，LAVI與心血管疾病相關(guān)性更高。LAVI可反映左心室舒張功能障礙的嚴重程度，通過LAVI標準化可計算出左心房射血分數(shù)(LAEF)，包括總體、被動和主動LAEF，LAEF反映左心房收縮功能。隨著超聲新技術(shù)的發(fā)展，左心房容積追蹤技術(shù)(LAVT)可準確、快速地測量左心房容積，可重復(fù)性高。有學者在痛風對左心房容積重塑的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，LAVI隨著痛風的嚴重程度而增加，這可能與左心室舒張功能有關(guān)。在痛風患者中，左心房容積重塑發(fā)生在左心房的功能性重塑之前，該研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸與LAVI無關(guān)，這表明是痛風的嚴重程度，而不是血清尿酸水平本身影響左心房容積重塑[24]。這可能是由于活性黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和由MSU晶體介導(dǎo)的炎癥持續(xù)時間所導(dǎo)致。在這項研究中，最大LAVI被發(fā)現(xiàn)是診斷為痛風性關(guān)節(jié)炎患者痛風結(jié)節(jié)發(fā)展的獨立預(yù)測因子。梁俊媚等[25]運用LAVT發(fā)現(xiàn)各時期的LAVI隨著血尿酸水平和痛風嚴重程度的增加而增大，且總體LAEF和主動LAEF隨痛風嚴重程度增加而減低。以上對于左心房的研究表明，痛風患者已有左心房結(jié)構(gòu)和功能的改變，痛風患者隨血尿酸水平的變化和病情嚴重程度的增加而發(fā)生左心室舒張功能障礙。LAVT可通過LAVI和LAEF檢測左心房結(jié)構(gòu)和功能重塑，對痛風患者心臟早期改變做出臨床指導(dǎo)，具有較好的應(yīng)用前景。

3 小 結(jié)

綜上所述，痛風患者會發(fā)生心臟損害，包括心臟結(jié)構(gòu)改變和心肌功能障礙。隨著超聲新技術(shù)的發(fā)展，尤其是應(yīng)變技術(shù)可無創(chuàng)、定量評價心肌局部和整體功能，可對痛風患者心肌亞臨床功能改變做出有效診斷，有利于臨床上對痛風患者采取預(yù)防干預(yù)措施，從而減少并發(fā)癥的發(fā)生。盡管部分研究仍存在爭議，但大多數(shù)由超聲診斷提供的臨床信息與相關(guān)的流行病學研究一致。將超聲這一影像技術(shù)與臨床對痛風的診治相結(jié)合，可為病情發(fā)展及嚴重程度的評估提供更豐富的依據(jù)。因此，未來有必要綜合運用各種超聲心動圖技術(shù)，進一步深入研究痛風相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)功能損害。