鄒倩，耿苗苗，祝延紅，3*

研究表明，重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者獲得多重耐藥菌感染后將極大影響其疾病治療效果，使患者住院時(shí)長延長［1］、病死率增加［2］。與此同時(shí)，多重耐藥菌可通過交叉?zhèn)鞑サ姆绞皆凇盎颊?醫(yī)務(wù)人員-患者”間傳播。對于已知的感染，臨床上主要通過增強(qiáng)手衛(wèi)生、使用隔離服等接觸隔離的方法避免交叉?zhèn)鞑ィ?-4］。但多重耐藥菌檢測結(jié)果的滯后性，給這類防護(hù)帶來未知、盲點(diǎn)與難點(diǎn)。在此背景下，預(yù)測模型的建立應(yīng)運(yùn)而生。但既往研究多基于單家醫(yī)院的回顧性臨床數(shù)據(jù)構(gòu)建模型，從而造成了模型外推性不強(qiáng)這一致命缺點(diǎn)。本研究基于循證理論構(gòu)建模型，采用外部數(shù)據(jù)對模型效果進(jìn)行驗(yàn)證，增加了模型的外推性，有望將模型推廣使用。

1 資料與方法

1.1 Meta 分析

1.1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)和中華醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫2012 年1 月至2020年6 月發(fā)表的有關(guān)ICU 患者多重耐藥菌感染的文獻(xiàn)。檢索起始日期設(shè)定為2012 年，因該年發(fā)表了1 篇多國專家對多重耐藥菌定義的文獻(xiàn)［5］。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合，輔以手工檢索的方法。英文檢索詞為“Multi-drug Resistant Organisms”“Drug Resistance，Multiple”“Intensive Care Units”“risk factors”。中文檢索詞為“多重耐藥菌”“ICU”和“危險(xiǎn)因素”。本研究方案已在PROSPERO（http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO）注冊，注冊號：CRD42020212563。

1.1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原始研究；（2）多重耐藥菌感染有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）研究ICU 患者多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素；（4）文獻(xiàn)語言為中文或英文；（5）研究分組為感染組與非感染組。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或基因?qū)用嫖墨I(xiàn)；（3）會(huì)議摘要、報(bào)告或信件；（4）研究對象為患有特定疾病的文獻(xiàn)；（5）綜述或Meta 分析；（6）研究對象僅為兒童或老年人；（7）與本研究主題不符合的文獻(xiàn)。

1.1.3 資料提取與質(zhì)量評價(jià) 由2 名研究者分別對全部文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。篩選完畢后就意見不合的地方進(jìn)行商量并統(tǒng)一結(jié)果。全文閱讀時(shí)提取信息包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類型、病例數(shù)與總例數(shù)。觀察性研究采用Newcastle-Ottawa 質(zhì)量評價(jià)量表（NOS 量表）［6］進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，評價(jià)條目包括選擇、可比性和暴露/結(jié)局（病例對照研究為暴露，隊(duì)列研究為結(jié)局）。NOS 量表總分為9 分，當(dāng)原始文獻(xiàn)得分>7 分時(shí)，認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量較高；得分為5～7 分時(shí)，認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量中等；得分≤4 分時(shí)，認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量較差，不予納入。臨床試驗(yàn)采用第2版Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)［7］，評估條目包括隨機(jī)方法、分配隱藏、缺失數(shù)據(jù)、測量誤差和選擇性報(bào)告偏倚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果分為低偏倚、值得考慮和高偏倚。

1.1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata/SE 12.0 軟件對納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析，當(dāng)研究同一個(gè)危險(xiǎn)因素的有效文獻(xiàn)≥5 篇時(shí)，對這些文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析以及森林圖的繪制。分類變量采用比值比（OR）及其95%CI 表示，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI 表示。采用χ2檢驗(yàn)結(jié)合I2值對各篇文獻(xiàn)的異質(zhì)性進(jìn)行分析，若P>0.10、I2<50%，則認(rèn)為文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P ≤0.10、I2≥50%，則認(rèn)為文獻(xiàn)間具有異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。當(dāng)危險(xiǎn)因素涉及文獻(xiàn)數(shù)≥10 篇時(shí)，采用Begg's 檢驗(yàn)和Egger's 檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

1.2 模型構(gòu)建與驗(yàn)證

1.2.1 數(shù)據(jù)來源 選取上海市第一人民醫(yī)院2018 年1月至2021 年6 月入住ICU 的成年患者3 908 例，其中多重耐藥菌感染患者（感染組）303 例，未感染者（未感染組）3 605 例。醫(yī)院內(nèi)多重耐藥菌感染診斷依據(jù)2011 年版《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南（試行）》執(zhí)行［8］。通過閱讀電子病歷和紙質(zhì)病歷回顧性收集患者的相關(guān)資料。收集信息包括：（1）基本情況：性別、住院史、是否從外院轉(zhuǎn)入、ICU住院天數(shù)；（2）合并癥：是否合并其他感染、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、糖尿病、腎臟疾病、腎衰竭；（3）侵入性操作：透析、機(jī)械通氣、中央靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)尿管；（4）抗菌藥物使用情況：抗菌藥物使用種類、抗菌藥物使用史、是否使用碳青霉烯類藥物、是否使用氨基糖苷類藥物。兩組患者基本情況見表1。本研究經(jīng)過上海市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，批件編號為2021KY096，該倫理委員會(huì)豁免了患者知情同意。

表1 感染組與未感染組相關(guān)資料Table 1 Information of ICU patients with and without multi-drug resistant bacteria infections

1.2.2 效應(yīng)值轉(zhuǎn)化 將Meta 分析獲得的各個(gè)危險(xiǎn)因素的合并效應(yīng)值（OR/SMD）按如下公式進(jìn)行轉(zhuǎn)換建模：

p 為發(fā)病率。得到最終Logistic 模型：Logit（P）=β0+β1X1+β2X2+…+βpXp。

1.2.3 驗(yàn)證方法 本研究使用臨床真實(shí)人群數(shù)據(jù)對所建模型進(jìn)行驗(yàn)證。采用K 折的思想將臨床3 908 例患者隨機(jī)分為K 組（本研究采用Excel 的隨機(jī)數(shù)字函數(shù)并取0位小數(shù)的方法獲得11 組：0～10）。對每組患者的感染者與非感染者分別計(jì)算Logit（P）值的中位數(shù)：Pk1 與Pk0，每組的截?cái)嘀礟k=（Pk1+Pk0）/2，最后對11 組的P K 進(jìn)行平均得Logistic 預(yù)測模型的最終截?cái)嘀礟。當(dāng)患者Logit（P）>，則判定為多重耐藥菌感染組，反之則為非感染組。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示。繪制預(yù)測模型預(yù)測效果的受試者工作特征（ROC）曲線，并計(jì)算ROC 曲線下面積、靈敏度、特異度及約登指數(shù)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索相關(guān)文獻(xiàn)2 524 篇，其中中文文獻(xiàn)613 篇，英文文獻(xiàn)1 911 篇。手動(dòng)檢索追溯文獻(xiàn)5 篇。最終納入文獻(xiàn)31 篇［10-40］。按照NOS 量表對其中30 篇觀察性研究［10-14，16-40］分別進(jìn)行評價(jià)：3 篇文獻(xiàn)［11，19，40］質(zhì)量較高（NOS 得分>7 分）；其余文獻(xiàn)［10，12-14，16-18，20-39］質(zhì)量中等（NOS 得分>4 分且≤7 分）。按照第2 版Cochrane 偏差風(fēng)險(xiǎn)評估工具對1 篇臨床試驗(yàn)研究［15］進(jìn)行評價(jià)：低偏倚。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。各文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評價(jià)得分見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價(jià)得分Table 2 Basic characteristics and quality of included studies regarding multi-drug resistant bacterial infections in ICU patients

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1 Flowchart of selection of studies regarding multi-drug resistant bacterial infections in ICU patients

2.2 Meta 分析結(jié)果 本研究從31 篇文獻(xiàn)中共提取出40 個(gè)可分析的因素，得到17 個(gè)陽性結(jié)果（P<0.05，表3），分別為X1=性別（男），X2=住院史，X3=從外院轉(zhuǎn)入，X4=ICU 住院天數(shù)，X5=其他感染，X6=COPD，X7=糖尿病，X8=腎臟疾病，X9=腎衰竭，X10=透析，X11=機(jī)械通氣，X12=中央靜脈導(dǎo)管，X13=導(dǎo)尿管，X14=抗菌藥物使用種類，X15=抗菌藥物使用史，X16=使用碳青霉烯類藥物，X17=使用氨基糖苷類藥物。17 個(gè)因素中除X4和X14為連續(xù)變量外，其他均為二分類變量：男性賦值為1，女性賦值為0；發(fā)生陽性事件時(shí)賦值為1，未發(fā)生陽性事件時(shí)賦值為0。17 個(gè)危險(xiǎn)因素中有9 個(gè)因素涉及原始文獻(xiàn)數(shù)量≥10 篇，采用Begg's 檢驗(yàn)和Egger's 檢驗(yàn)分別對這9 個(gè)危險(xiǎn)因素涉及的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），認(rèn)為文獻(xiàn)之間不存在發(fā)表偏倚，見表4。

表3 ICU 患者多重耐藥菌感染危險(xiǎn)因素的Meta 分析結(jié)果Table 3 Meta-analysis of risk factors of multi-drug resistant bacterial infections in ICU patients

表4 ICU 患者多重耐藥菌感染危險(xiǎn)因素文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的分析結(jié)果Table 4 Publication bias assessment of studies regarding risk factors of multi-drug resistant bacterial infections in ICU patients

2.3 效應(yīng)值轉(zhuǎn)換結(jié)果 根據(jù)公式1 和2 對OR 值/SMD 值與β 值進(jìn)行轉(zhuǎn)換。得到公式：Logit（P）=β0+0.086X1+0.191X2+0.392X3+1.723X4+0.315X5+0.385X6+0.131X7+0.536X8+0.285X9+0.565X10+0.148X11+0.742X12+0.336X13+3.483X14+0.174X15+0.975X16+1.151X17?；?于 3 908 例患者的多重耐藥菌感染率結(jié)合公式4 對β0進(jìn)行計(jì)算，得β0=-2.476 3。至此，完整的Logistic 預(yù)測模型構(gòu)建完成。

2.4 模型驗(yàn)證 將模型代入3 908 例患者數(shù)據(jù)中進(jìn)行外部驗(yàn)證。本研究分別獲得了11 組的K，對K平均后=53.4495。按照P對患者進(jìn)行預(yù)測分組，將預(yù)測分組與真實(shí)分組進(jìn)行對比，ICU 患者多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型預(yù)測效果的ROC 曲線見圖2，靈敏度為64.36%，特異度為80.39%，約登指數(shù)為0.447 4，ROC 曲線下面積為0.724。

圖2 ICU 患者多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型預(yù)測效果的ROC 曲線Figure 2 ROC analysis of the prediction model for estimating the risk of multi-drug resistant bacterial infections in ICU patients

3 討論

本研究使用Meta 分析的方法共提取了40 個(gè)因素。對這些因素進(jìn)行合并后發(fā)現(xiàn)其中17 個(gè)因素對多重耐藥菌感染具有相關(guān)性。使用公式轉(zhuǎn)換的方法獲得基于這些因素的Logistic 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。本模型在外部臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證后得到ROC 曲線下面積為0.724，靈敏度和特異度俱佳。

本研究共識別出4 類危險(xiǎn)因素：基本情況、合并癥、侵入性操作和抗菌藥物的使用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性、住院史、從外院轉(zhuǎn)入和ICU 住院天數(shù)均是多重耐藥菌感染的影響因素。溫劍藝等［41］也發(fā)現(xiàn)ICU 住院天數(shù)與多重耐藥菌感染具有相關(guān)性，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)年齡也是多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素，但本研究并沒有得到此發(fā)現(xiàn)?？赡茉蚴潜狙芯考{入文獻(xiàn)較多且文獻(xiàn)之間發(fā)表偏倚較小，從而校正了年齡的影響。相比之下溫劍藝等［41］的研究主要集中在老年人。本研究還發(fā)現(xiàn)男性患者相對于女性患者更有可能獲得多重耐藥菌感染，可能原因是男性相對于女性更有可能發(fā)生多發(fā)傷，從而導(dǎo)致多重耐藥菌感染的發(fā)生。既往研究發(fā)現(xiàn)ICU 患者是否使用導(dǎo)尿管、呼吸機(jī)和中央靜脈導(dǎo)管均與多重耐藥菌感染相關(guān)，甚至與患者死亡率也存在一定關(guān)聯(lián)［42］。本研究也發(fā)現(xiàn)此三者可能對獲得多重耐藥菌感染具有促進(jìn)作用。本研究認(rèn)為導(dǎo)管對多重耐藥菌患病風(fēng)險(xiǎn)的作用可能與操作導(dǎo)管的醫(yī)務(wù)人員的無菌意識和操作規(guī)范程度等有密切關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)在合并癥中，其他感染、COPD、糖尿病、腎臟疾病和腎衰竭是多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素。而周芳等［40］發(fā)現(xiàn)腎功能異常和急性腦血管疾病等在單因素分析時(shí)與發(fā)生多重耐藥菌感染有關(guān)聯(lián)，但多因素分析時(shí)，僅腦血管疾病、抗菌藥物使用種類與使用時(shí)間對發(fā)生多重耐藥菌感染有影響。由此間接說明基于Meta 分析構(gòu)建的模型可能存在的缺陷是無法規(guī)避多重共線性問題。本研究同樣也發(fā)現(xiàn)了抗菌藥物使用種類、抗菌藥物使用史、使用碳青霉烯類藥物、使用非三代頭孢菌素類藥物和使用氨基糖苷類藥物可能增加產(chǎn)生多重耐藥現(xiàn)象的危險(xiǎn)性。但有研究發(fā)現(xiàn)使用替加環(huán)素可以有效緩解血液病患者感染情況，同時(shí)可以避免患者因使用其他抗菌藥物而產(chǎn)生多重耐藥的現(xiàn)象［43］。ICU患者與血液病患者類似：免疫力較低下，多器官存在損傷或需要藥物治療及緩解病情等。因此，本研究認(rèn)為挑選適宜的抗菌藥物避免產(chǎn)生多重耐藥現(xiàn)象的方法同樣適用于ICU。

近年來越來越多的學(xué)者開始關(guān)注醫(yī)院內(nèi)的多重耐藥菌感染問題，并針對此問題提出不同的解決方案。如王敏芳等［44］推薦對多重耐藥菌感染患者進(jìn)行閉環(huán)管理，旨在提高患者的微生物標(biāo)本送檢率和醫(yī)生開具接觸隔離醫(yī)囑率，該研究發(fā)現(xiàn)兩率的升高有效地控制住了多重耐藥菌的交叉?zhèn)鞑ワL(fēng)險(xiǎn)。也有研究者提出將防控關(guān)口前移，即對ICU 新入住患者多重耐藥菌感染情況進(jìn)行預(yù)測并對預(yù)測陽性患者提前采取相應(yīng)的防控措施［45］。但目前為止研究者們多基于自身院內(nèi)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測模型的構(gòu)建，這極大地降低了模型的外推性。如項(xiàng)彥斌等［46］構(gòu)建的Logistic 模型雖然預(yù)測性能較好，但由于采用當(dāng)?shù)蒯t(yī)院數(shù)據(jù)建模，其外推性暫時(shí)無法確定。本研究構(gòu)建的模型在外部人群數(shù)據(jù)中驗(yàn)證結(jié)果較好，ROC 曲線下面積為0.724。雖然靈敏度低于丁夢媛等［35］構(gòu)建的預(yù)測量表，但本研究的優(yōu)勢在于采用Meta 分析的結(jié)果構(gòu)建模型且使用外部數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，較好地解決了模型是否具有外推性這一擔(dān)憂。

目前將循證理論運(yùn)用于構(gòu)建ICU 多重耐藥菌感染預(yù)測模型的研究較少，故本研究具有一定的創(chuàng)新性。此外，建立預(yù)測性能優(yōu)良的多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型可以引導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員對潛在的高風(fēng)險(xiǎn)多重耐藥菌感染患者提前進(jìn)行有效干預(yù)，從而降低科室內(nèi)多重耐藥菌的交叉?zhèn)鞑ヂ?，這對提高科室患者的診療效果和提高患者預(yù)后具有重要的臨床意義。從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來說，ICU 患者住院時(shí)間較長且床位和其他資源等有限，精準(zhǔn)防護(hù)可以為患者乃至醫(yī)院節(jié)約成本，帶來更大的經(jīng)濟(jì)獲益。

本文局限性在于使用效應(yīng)值轉(zhuǎn)化的方法構(gòu)建模型，無法探究多重共線性問題。該缺陷可能是導(dǎo)致模型預(yù)測時(shí)靈敏度不夠高的重要原因之一。另外，本研究構(gòu)建的危險(xiǎn)因素來自Meta 分析結(jié)果，原始文獻(xiàn)對危險(xiǎn)因素的定義可能不一致，這會(huì)導(dǎo)致合并效應(yīng)值具有異質(zhì)性。但本研究盡量控制了異質(zhì)性。

綜上所述，以循證理論為基礎(chǔ)構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)模型，整合了各地區(qū)各醫(yī)院的臨床人群數(shù)據(jù)，可以很好地規(guī)避因樣本量不充足而導(dǎo)致的預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)模型不準(zhǔn)確等問題，同時(shí)模型還具有較好的外推性。本研究將所構(gòu)建的模型在外部真實(shí)人群數(shù)據(jù)中進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)預(yù)測性能良好，將預(yù)測思想與精準(zhǔn)防控結(jié)合應(yīng)用于ICU 多重耐藥菌感染問題，不僅具有衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)意義，還具有高度的臨床意義。

作者貢獻(xiàn)：鄒倩提出研究方向及主要研究目標(biāo)，負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)研究方案及確定研究方法，同時(shí)負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，并對統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行解釋，繪制圖標(biāo)，撰寫論文初稿；鄒倩、耿苗苗負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索、確定納入文獻(xiàn)及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取和整理；耿苗苗、祝延紅負(fù)責(zé)收集、整理臨床資料，提供數(shù)據(jù)；祝延紅負(fù)責(zé)論文最終稿的修訂、論文的質(zhì)量控制及審校，對論文整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無利益沖突。