郭琛琛，鹿海峰，莊賀，李麗，王從安，丁懿*

失眠是最常見的睡眠障礙問題，有40%～60%的腦卒中患者會受到失眠的影響，高于未發(fā)生腦卒中的10%～40%［1］。卒中后失眠（post-stroke insomnia，PSI）不僅會影響康復(fù)訓(xùn)練效果、生活質(zhì)量，還會加重二次腦卒中、病殘、抑郁、焦躁、認(rèn)知功能下降等軀體及心理障礙產(chǎn)生的風(fēng)險，使得康復(fù)治療難以順利進(jìn)行［2-4］。對于失眠的治療，國外指南主要推薦認(rèn)知行為療法、口服安眠藥物、物理因子治療［5］。但認(rèn)知行為療法的復(fù)雜要求限制了其在臨床的廣泛使用；安眠藥物引起的不良反應(yīng)顯著限制了其在臨床長期使用［6］；物理因子治療有較高的不確定性，主要作為補(bǔ)充治療［7］。傳統(tǒng)中醫(yī)對于失眠有較好的治療效果，但存在治療形式單一、療效和評價標(biāo)準(zhǔn)參差不齊的問題，也未能體現(xiàn)“治神調(diào)形”的治療思路。本研究觀察“五音調(diào)神”法對PSI 的臨床治療效果以及對血清5-羥色胺（5-HT）、褪黑素（MT）及去甲腎上腺素（NE）的影響，分析可能的作用機(jī)制，探究睡眠質(zhì)量與運(yùn)動功能和生活質(zhì)量的關(guān)系，為臨床實(shí)踐提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019 年1 月至2020 年6 月在山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)科住院的PSI 患者90例，收集患者的性別、年齡、發(fā)病類型及病程。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合腦梗死或腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，生命體征平穩(wěn)，身體處于穩(wěn)定恢復(fù)期，伴有失眠發(fā)生，且失眠繼發(fā)于腦卒中；（2）腦卒中病程為2～36 周；（3）身體狀況穩(wěn)定，思維意識清晰，表達(dá)和溝通的能力較好；（4）匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分為7～16 分；（5）年齡30～75 歲，男女不限；（6）入組前未使用精神類藥物或未進(jìn)行其他相關(guān)治療，或停藥2 周以上；（7）簽署知情同意書能接受本研究試驗(yàn)方法治療，自愿作為受試對象，并能夠遵循治療方案順利完成。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾?。ㄈ纾耗I病、心臟病等）者；（2）存在生命體征不平穩(wěn)、失聰、癡呆、認(rèn)知障礙、失語等影響表達(dá)和溝通者；（3）對音樂反感不接受，對針刺有禁忌者；（4）發(fā)病前患有睡眠障礙者；（5）有焦慮、抑郁等精神障礙病史者。終止標(biāo)準(zhǔn)：（1）突然發(fā)生嚴(yán)重不良事件或不能耐受針刺或音樂，無法繼續(xù)進(jìn)行治療；（2）突然病情惡化或嚴(yán)重并發(fā)癥，需采取緊急措施。剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）出院或轉(zhuǎn)院、入組患者依從性差而自行退出、失訪；（2）治療過程中擅自使用其他相關(guān)方法治療。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 腦卒中的診斷參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》［8］、《中國腦出血診治指南（2019）》［9］。失眠的診斷參照《國際睡眠障礙分類-第3 版（international classification of sleep disorders-3 edition，ICSD-3）》［10］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)失眠的診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［11］中有關(guān)“不寐”病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 研究方法 本研究采用隨機(jī)對照研究方法，將篩選出來的符合納入要求的90 例患者作為研究對象，按照1∶1 的比例，采用隨機(jī)數(shù)字表法，分為試驗(yàn)組和對照組，每組各45 例。評估者對患者所在組別不了解。本研究經(jīng)山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2019SDZYDEY-001），中國臨床試驗(yàn)注冊號為ChiCTR-1900023741。

1.4 一般性治療 常規(guī)的內(nèi)科基礎(chǔ)治療：應(yīng)嚴(yán)格遵循相應(yīng)的臨床診療指南進(jìn)行規(guī)范治療，包括：控制血糖、血壓、血脂，抑制血小板聚集，神經(jīng)保護(hù)治療，預(yù)防并發(fā)癥等。常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練參照《中國腦卒中早期康復(fù)治療指南》［12］。

1.5 分組干預(yù)

1.5.1 試驗(yàn)組 在一般性治療的基礎(chǔ)上予以“五音調(diào)神”法干預(yù)。

1.5.1.1 五行音樂 選用《中國傳統(tǒng)五行音樂（正調(diào)式）-角調(diào)》（人民電子音像出版社）進(jìn)行播放。囑患者平臥于周圍環(huán)境安靜的五行音樂治療室內(nèi)，囑患者治療前排空膀胱，可先平臥于舒適的治療床2～3 min 放松身心，然后播放角調(diào)音樂，分貝在40～60 dB。

1.5.1.2 針刺 本研究選取百會、神庭、印堂穴位。操作過程：患者取仰臥位，采用75%的酒精棉球?qū)植科つw進(jìn)行常規(guī)消毒，使用0.30 mm×40 mm 的一次性無菌針灸針（華佗牌），針尖與皮膚呈15°左右夾角，快速刺入帽狀腱膜下層后25～30 mm，行快速捻轉(zhuǎn)平補(bǔ)平瀉手法，間隔15 min 行針1 min，以患者感覺局部輕微酸脹為度。五行音樂播放與針刺百會、神庭、印堂同時進(jìn)行。療程：30 min/次，1 次/d，5 次/周，2 周為1個療程，連續(xù)治療2 個療程。

1.5.2 對照組 在一般性治療的基礎(chǔ)上予以口服阿普唑侖（山東信宜制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021444），0.4 mg/次，1 次/d，周一至周五每晚睡前30 min 服藥，2 周為1 個療程，連續(xù)治療2 個療程。

1.6 評價指標(biāo)

1.6.1 量表評定 分別采用PSQI、腦卒中專用生活質(zhì)量量表（stroke-specific quality of life scale，SS-QOL）、運(yùn)動功能評分量表（Fugl-Meyer 量表）進(jìn)行評價。PSQI［13］包括19 個自評條目和5 個他評條目，其中參與計分的18 個自評條目構(gòu)成了睡眠障礙、入睡時間等7 個維度，每個維度分值為0～3 分，各維度得分相加為PSQI 總分（0～21 分），得分越高說明測試者睡眠治療越差［14］。SS-QOL［15］包括精力、情緒、上肢功能等12 個領(lǐng)域，共49 項自評表，采用等距等級條目形式，分值為1～5 分，得分越高代表測試者越健康［16］。Fugl-Meyer 量表［17］包括上肢Fugl-Meyer 量表、下肢Fugl-Meyer 量表，其中上肢有10 大項，下肢有7 大項，每項分值為0～2 分，上肢66 分，下肢34 分，總分100 分，分?jǐn)?shù)越高代表測試者功能越好。

1.6.2 血清5-HT、MT、NE 水平檢測 在治療前后抽取空腹靜脈血4 ml，以3 000 r/min 離心10 min，取上清液-70 ℃保存至測定。采用酶聯(lián)免疫試劑盒，96 孔板，由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測血清5-HT、MT、NE 水平。

1.6.3 不良反應(yīng) 治療過程中觀察患者是否發(fā)生頭痛、血壓升高、失眠加重、失血、頭暈、心悸、惡心、嘔吐、尿頻、麻木、嗜睡等不良反應(yīng)。

1.6.4 臨床療效 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［18］。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，同組治療前后的比較采用配對t 檢驗(yàn)；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)性分析。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組性別、年齡、病程、腦卒中性質(zhì)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of demographic data between two groups of poststroke insomnia patients

2.2 評價指標(biāo)比較

2.2.1 臨床療效比較 兩組臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.18，P=0.238），見表2。

表2 兩組臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of overall clinical efficacy between two groups of post-stroke insomnia patients

2.2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%（6/45），試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為0。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率高于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.43，P=0.01）。

2.2.3 PSQI 評分比較 治療前，兩組PSQI 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組PSQI 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前后PSQI 評分差值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后PSQI 評分均低于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組治療前后PSQI 評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of PSQI scores between two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment

表3 兩組治療前后PSQI 評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of PSQI scores between two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment

2.2.4 SS-QOL 評分比較 治療前，兩組SS-QOL 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組SS-QOL 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前后SS-QOL 評分差值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后SS-QOL 評分均高于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組治療前后SS-QOL 評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of SS-QOL score between two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment

表4 兩組治療前后SS-QOL 評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of SS-QOL score between two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment

2.2.5 Fugl-Meyer 評分比較 治療前，兩組Fugl-Meyer評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組Fugl-Meyer 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前后Fugl-Meyer 評分差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療后Fugl-Meyer 評分均高于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表5 兩組治療前后Fugl-Meyer 評分比較（±s，分）Table 5 Comparison of Fugl-Meyer scores between two groups of poststroke insomnia patients before and after treatment

表5 兩組治療前后Fugl-Meyer 評分比較（±s，分）Table 5 Comparison of Fugl-Meyer scores between two groups of poststroke insomnia patients before and after treatment

2.2.6 血清5-HT、MT、NE 水平比較 治療前，兩組血清5-HT、MT、NE 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組血清5-HT、MT、NE 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后血清5-HT、MT 水平均高于同組治療前，NE 水平均低于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表6。

表6 兩組患者治療前后血清5-HT、MT、NE 水平比較（±s）Table 6 Comparison of serum 5-HT，melatonin and norepinephrine levels between two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment

表6 兩組患者治療前后血清5-HT、MT、NE 水平比較（±s）Table 6 Comparison of serum 5-HT，melatonin and norepinephrine levels between two groups of post-stroke insomnia patients before and after treatment

注：5-HT=5-羥色胺，MT=褪黑素，NE=去甲腎上腺素

2.3 相關(guān)性分析結(jié)果 Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示，SS-QOL、Fugl-Meyer 評分與PSQI 評分均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.340，P=0.010；r=-0.350，P=0.008）。

3 討論

PSI 屬于卒中后常見的功能障礙之一，研究發(fā)現(xiàn)，PSI 嚴(yán)重影響中樞神經(jīng)元側(cè)支的再生，阻礙神經(jīng)系統(tǒng)的功能恢復(fù)；也會對免疫系統(tǒng)延遲恢復(fù)，增加疼痛敏感性，導(dǎo)致抑郁和焦慮等不良情緒，并影響功能性健康恢復(fù)［19-20］。盡管PSI 的后果和潛在的臨床影響是嚴(yán)重的，但仍沒有得到很好地治療與改善［21］。

五音即角、徵、宮、商、羽5 個古代音律，在五行學(xué)說中，分別對應(yīng)“木、火、土、金、水”，又因?yàn)槲逍袑?yīng)五臟，因此五音對應(yīng)五臟。角對應(yīng)五臟中的肝，肝主疏泄，一方面可調(diào)節(jié)脾胃的氣機(jī)升降又可促進(jìn)脾胃的運(yùn)化，《素問·逆調(diào)論篇》曾提到“胃不和則臥不安”，認(rèn)為脾胃功能失調(diào)會引起夜臥不安。脾胃不和，運(yùn)化失司，受納失常，水谷精微不能經(jīng)過脾氣升清運(yùn)輸?shù)缴辖剐?、肺，心主神明，心氣虛弱，心神虧損，心神不安引起失眠。另一方面，肝可調(diào)節(jié)情志，肝氣疏泄不通或肝氣上逆亦會擾亂心神，神不安則臥不眠。腦卒中患者多以老年人居多，年老色衰，精氣虧虛，臟腑本已虧損，而腦卒中后患者體質(zhì)更加虛弱，脾胃為后天之本，脾胃虛弱，濡養(yǎng)化生精氣血津液能力衰退，導(dǎo)致神不安。腦卒中患者常伴抑郁和焦慮，使肝失疏泄，肝氣疏泄不足，郁郁寡歡；肝氣疏泄太過，亢奮激動心神不安，進(jìn)而促使PSI 的形成和加重。因此PSI 首先要調(diào)神養(yǎng)性，疏肝健脾。情志雖由心所主，但肝氣疏泄，只有心有所養(yǎng)，肝有所疏，神安則寐。

清代醫(yī)家張錫純曾主張“心神共主神明”，指出神明之體藏于腦，神明之用發(fā)于心，心神與腦神共同維持人體情志活動［22］。因此PSI 治法關(guān)鍵在調(diào)神，而調(diào)神的關(guān)鍵在于通督。腦卒中病位在腦，督脈入絡(luò)腦，百會、神庭、印堂三穴均為督脈要穴，能安神清腦。百會又稱“三陽五會”，所有陽氣、精氣血匯聚于巔頂百會；神庭位于前額部，根據(jù)“腧穴所在，主治所在”的治療規(guī)律，神庭可清腦寧神；印堂位于兩眉之間，《靈樞·五色》指出：闕者，眉間也。闕即為心，印堂可寧心安神清腦。因此三穴共針，加強(qiáng)其寧心調(diào)神之功，再配合五音調(diào)神中角調(diào)音樂，神安則眠。

本研究采用“五音調(diào)神”法干預(yù)PSI，該技術(shù)以“督脈要穴調(diào)治元神，五行音樂調(diào)治心神”，兩者結(jié)合以求達(dá)到“心腦同治”的目的。研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組干預(yù)后PSQI、SS-QOL、Fugl-Meyer 評分及臨床療效均與對照組相近，但試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。表明“五音調(diào)神”法能夠改善PSI 患者的睡眠質(zhì)量、生活質(zhì)量及運(yùn)動功能，且在控制不良反應(yīng)發(fā)生率方面有顯著優(yōu)勢。

結(jié)合前期研究基礎(chǔ)，團(tuán)隊認(rèn)為其可能的作用機(jī)制為：（1）針刺頭部的百會、神庭、印堂穴位后，可激活大腦皮質(zhì)的某些功能腦區(qū)，改善腦微循環(huán)和能量代謝，有助于緩解免疫損傷、血氧自由基清除，調(diào)整神經(jīng)生長因子表達(dá)，誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和再分化，減少神經(jīng)功能損害程度；（2）刺激督脈特定穴位，能夠調(diào)整睡眠相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的異常釋放，修復(fù)破壞的睡眠結(jié)構(gòu)，睡眠的連續(xù)性得以重建，有效減少N1（非快速動眼1 期）、N2 期（非快速動眼2 期），延長N3（慢波睡眠）、快速動眼期，恢復(fù)異常的睡眠-覺醒周期；（3）角調(diào)音樂能夠?qū)颊咧袠猩窠?jīng)功能網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行廣泛的激活，能夠干預(yù)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的含量，從而在一定程度上調(diào)整睡眠狀態(tài)［23-26］。

本研究檢測了公認(rèn)的神經(jīng)中樞遞質(zhì)“致眠因子”：5-HT、MT、NE。5-HT 主要由丘腦下部分泌調(diào)節(jié)，參與慢波睡眠的維持，屬于抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，當(dāng)發(fā)生睡眠剝奪時，5-HT 水平顯著下降。MT 是維持生物節(jié)律的重要激素，具有減少睡眠中覺醒頻率、縮短睡眠潛伏期、增加慢波睡眠、調(diào)整睡眠周期的作用［27］。NE 主要作用于下丘腦、丘腦、基底前腦，能刺激和增強(qiáng)皮層活動和覺醒，參與腦電覺醒的維持［28］。治療后兩組患者5-HT、MT 水平均較治療前提高，NE 水平均較治療前降低，兩組間比較均無明顯差異。表明在改善睡眠質(zhì)量、神經(jīng)遞質(zhì)水平方面，兩種干預(yù)方法能夠達(dá)到相近效果。這在一定程度上解釋了“五音調(diào)神”法能夠調(diào)整外周血清5-HT、NE、MT 的水平，糾正紊亂的睡眠-覺醒系統(tǒng)。

本研究經(jīng)Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，PSQI 評分與SS-QOL、Fugl-Meyer評分均呈負(fù)相關(guān)。這可能是因?yàn)椋篜SI 患者長期睡眠不足，造成對情緒、運(yùn)動等功能的不良影響，最終會影響PSI 患者的生活質(zhì)量［29］；姿勢控制需要整合感官信息來評估身體在空間中的位置和產(chǎn)生力來控制身體位置的能力，睡眠剝奪可能會減少這種功能并影響平衡功能［30］；睡眠能夠鞏固程序性學(xué)習(xí)的技能，提高肢體運(yùn)動的技能［31］。

值得注意的是，兩組患者治療后SS-QOL、Fugl-Meyer 評分比較均無明顯差異，但試驗(yàn)組Fugl-Meyer 評分差值改變方面優(yōu)于對照組。若延長治療周期，增大樣本量，可能會體現(xiàn)試驗(yàn)組治療方法對于生活質(zhì)量、運(yùn)動功能改善方面的潛在治療優(yōu)勢。

綜上所述，“五音調(diào)神”法在改善PSI 患者睡眠質(zhì)量、有效率方面不劣于口服阿普唑侖，且不良反應(yīng)少，有臨床推廣價值。本研究也發(fā)現(xiàn)，“五音調(diào)神”法可通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平改善睡眠質(zhì)量，同時證實(shí)了睡眠質(zhì)量與生活質(zhì)量、運(yùn)動功能存在線性關(guān)系，為臨床實(shí)踐提供了指導(dǎo)。但需要指出的是，本研究時間較短、未進(jìn)行多中心研究、未明確通過何種途徑影響神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用，應(yīng)在下一步研究中改進(jìn)完善。

作者貢獻(xiàn)：郭琛琛進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；丁懿進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，統(tǒng)計學(xué)處理；王從安進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；鹿海峰進(jìn)行論文的修訂；莊賀負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；李麗對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。