王葉情，蔣雅杰，趙洪慶，王宇紅，韓遠(yuǎn)山

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)1.科技創(chuàng)新中心，2.第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208)

抑郁癥(depression)是以情緒低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退為典型癥狀的一類精神障礙性疾病。迄今，抑郁癥發(fā)病及病因尚不明確，但可以肯定的是，生物、心理與社會(huì)環(huán)境諸多方面因素參與了抑郁癥的發(fā)病過(guò)程。生物學(xué)因素主要涉及遺傳、神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)再生等方面。褪黑素(melatonin，MT)由腦松果體分泌，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見Fig 1。MT屬于吲哚雜環(huán)類化合物，其化學(xué)名是N-乙?；?5甲氧基色胺，又稱為松果體素、褪黑激素、褪黑色素。MT合成后，儲(chǔ)存在松果體內(nèi)，通過(guò)交感神經(jīng)興奮釋放。MT分泌異常已在患有情感障礙(例如重度抑郁癥和雙相情感障礙)的患者中得到證實(shí)，其受體激動(dòng)劑被認(rèn)為是治療抑郁癥的一種潛在療法。本文總結(jié)近年來(lái)MT及其受體激動(dòng)劑抗抑郁作用，對(duì)其體內(nèi)抗抑郁作用作一綜述，為其進(jìn)一步研究和臨床應(yīng)用開發(fā)提供一定的理論參考。

Fig 1 The chemical structure of melatonin

1 MT與抑郁癥

MT是一種內(nèi)源性激素，具有調(diào)節(jié)機(jī)體晝夜節(jié)律、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫功能及突觸可塑性等作用，且與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān)。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血清中MT水平顯著增高[1]。對(duì)產(chǎn)后抑郁婦女唾液中MT含量進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表結(jié)果發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后婦女唾液中過(guò)高或低水平的MT可能是重度抑郁癥重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[2]。此外，通過(guò)對(duì)120名抑郁癥患者評(píng)估嚴(yán)重程度不同的抑郁癥患者腦中MT和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(neurotrophin，NT)的濃度，采用ELISA測(cè)定患者上午7點(diǎn)血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子NT-3、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)濃度及凌晨3點(diǎn)患者唾液MT濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的濃度均降低，抑郁癥女性患者M(jìn)T分泌最高[3]，再次證明了MT可能是抑郁癥嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志。

目前，對(duì)MT能系統(tǒng)與抑郁癥關(guān)系的研究較多，Wang等[4]通過(guò)探討MT對(duì)慢性不可預(yù)知輕度應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)誘導(dǎo)的大鼠抑郁樣行為的影響，采用曠場(chǎng)試驗(yàn)、糖水偏好試驗(yàn)、水迷宮試驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，外源性MT治療可顯著改善大鼠抑郁樣行為。

MT受體分為膜受體和核受體，MT膜受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族中的一員，MT1和MT2是G蛋白偶聯(lián)受體的一種。臨床試驗(yàn)通過(guò)一項(xiàng)181名復(fù)發(fā)性抑郁癥患者和149名健康志愿者的病例對(duì)照研究，探討2種與MT2受體相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(rs4753426和rs794837)與抑郁癥之間的潛在聯(lián)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性rs4753426位點(diǎn)上C等位基因與抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，證明了MT2受體基因與抑郁癥有關(guān)[5]。此外，已有研究發(fā)現(xiàn)，MT1受體基因敲除小鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為[6]。

因此，MT可能與抑郁癥的病理生理學(xué)和治療有關(guān)，同時(shí)其抗抑郁作用機(jī)制備受關(guān)注。

Tab 1 The antidepressant effect of melatonin

2 MT抗抑郁作用

許多學(xué)者通過(guò)動(dòng)物模型及行為學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MT具有一定的抗抑郁作用，其作用機(jī)制涉及下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸、細(xì)胞因子、神經(jīng)突觸可塑性及單胺神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)等(Tab 1)。

2.1 MT調(diào)節(jié)HPA軸HPA軸活動(dòng)亢進(jìn)被認(rèn)為是抑郁癥的常見特征，其與松果體之間的相互調(diào)節(jié)引發(fā)研究者對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌變化的認(rèn)識(shí)，而這種變化最終參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。

臨床試驗(yàn)表明，抑郁患者夜間MT分泌顯著增加，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇和夜間MT之間的存在某種關(guān)系可能為重度抑郁癥產(chǎn)生提供特異性生物標(biāo)志物，但仍需要進(jìn)行更大樣本量的研究，以確認(rèn)初步研究的結(jié)果[7]。同時(shí)更早以前就有文獻(xiàn)記載，MT/皮質(zhì)醇比值被證明是區(qū)分不同類型抑郁癥和評(píng)估抑郁癥嚴(yán)重程度的有用方法[8]。在一次雙盲研究設(shè)計(jì)中，10名健康男性志愿者在8點(diǎn)至18點(diǎn)之間隨機(jī)接受每小時(shí)靜脈注射促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)，研究結(jié)果表明，CRH對(duì)正常人的松果體分泌MT有抑制作用[9]。此外，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，急性應(yīng)激狀態(tài)下，MT對(duì)HPA軸可產(chǎn)生顯著的抑制性作用[10]。

2.2 MT調(diào)節(jié)細(xì)胞因子抑郁癥是一種神經(jīng)免疫系統(tǒng)性疾病。生理應(yīng)激和心理應(yīng)激能激活免疫系統(tǒng)，從而導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)方面，因此抑郁癥與免疫緊密相連。在患有精神病人群中，患者白天唾液中MT水平與多種炎癥指標(biāo)有關(guān)，這反映了MT分泌與炎癥因子之間的相互作用關(guān)系[11]。在慢性輕度應(yīng)激(chronic mild stress，CMS)雄性BALB/c小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，MT治療可逆轉(zhuǎn)與抑郁相關(guān)的行為變化及海馬齒狀回中趨化因子CX3CL1和CX3CR1的免疫反應(yīng)性降低，調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生，從而發(fā)揮抗抑郁作用[12]。MT作為一種自由基清除劑的抗氧化作用介導(dǎo)了神經(jīng)保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)MT通過(guò)降低海馬中的脂質(zhì)過(guò)氧化和一氧化氮水平，增強(qiáng)超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶活性，減弱銅引起大鼠海馬氧化應(yīng)激，從而改善銅誘導(dǎo)的焦慮及抑郁樣行為[13]。在LPS誘導(dǎo)小鼠抑郁行為實(shí)驗(yàn)中，MT治療顯著抑制細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、IL-6的水平，抑制核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)磷酸化及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞)的活化，從而預(yù)防神經(jīng)炎癥并緩解抑郁癥[14]。

2.3 MT調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸可塑性抑郁癥的發(fā)病涉及到神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其基因異常；抗抑郁藥物治療后神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌增加，從而促進(jìn)神經(jīng)元的存活，保護(hù)神經(jīng)元免受應(yīng)激損傷[15]。動(dòng)物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀和MT聯(lián)合治療對(duì)慢性應(yīng)激雄性小鼠具有抗抑郁作用，其機(jī)制可能通過(guò)改善海馬BDNF/原肌球蛋白相關(guān)激酶B(tropomyosin-related kinase B，TrκB)信號(hào)傳導(dǎo)而發(fā)揮協(xié)同抗抑郁作用[16]。此外，在LPS誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為中，MT顯著降低小鼠不動(dòng)時(shí)間并逆轉(zhuǎn)模型組海馬BDNF水平降低，表明MT治療抑郁癥可能與調(diào)節(jié)BDNF表達(dá)有關(guān)[17]。應(yīng)激條件下，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放的紊亂可影響突觸可塑性，并導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)變性過(guò)程的惡化。神經(jīng)可塑性是神經(jīng)元形成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，它包括新神經(jīng)元的形成(神經(jīng)發(fā)生)、神經(jīng)元的分化(軸突和樹突發(fā)生)。在嚙齒動(dòng)物中研究發(fā)現(xiàn)，MT會(huì)刺激神經(jīng)可塑性的所有階段；外源性給予MT可能會(huì)引起睡眠剝奪小鼠神經(jīng)發(fā)生，也能刺激海馬體的樹突發(fā)生和突觸發(fā)生[18]。雙皮質(zhì)素(double cortin，DCX)是一種與微管相關(guān)的蛋白質(zhì)，在新生神經(jīng)元的樹突成熟過(guò)程中表達(dá)；研究發(fā)現(xiàn)，MT較小劑量給藥使小鼠海馬DG背側(cè)區(qū)和腹側(cè)DCX細(xì)胞的數(shù)量和樹突的復(fù)雜性的增加，這可能與MT抗抑郁樣作用有關(guān)[19]。

2.4 MT調(diào)節(jié)單胺神經(jīng)遞質(zhì)單胺神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中充當(dāng)著重要作用，其主要包括5-羥色胺(serotonin，5-HT)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)和多巴胺。研究發(fā)現(xiàn)，在CUMS大鼠中，MT治療可防止應(yīng)激引起NE含量和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的降低[20]，表明MT可能影響單胺神經(jīng)遞質(zhì)NE的合成及轉(zhuǎn)運(yùn)，從而發(fā)揮抗抑郁作用。然而，MT對(duì)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響與抑郁癥關(guān)系結(jié)果仍不一致，通過(guò)研究文拉法辛與MT聯(lián)合使用對(duì)斑馬魚的抗抑郁作用，結(jié)果顯示文拉法辛聯(lián)合MT可顯著提高5-HT和NE水平，而DA含量無(wú)明顯差異；實(shí)時(shí)定量熒光PCR結(jié)果顯示文拉法辛聯(lián)合MT可顯著降低5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，對(duì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因表達(dá)無(wú)顯著差異[21]。進(jìn)一步研究表明，MT治療對(duì)暴露于CUMS的大鼠海馬中NE含量、合成、攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和降解具有一定影響，結(jié)果顯示MT對(duì)應(yīng)激引起的海馬NE含量下降具有恢復(fù)作用，同時(shí)減少皮質(zhì)醇和單胺氧化酶A蛋白的表達(dá)，從而改善抑郁行為[22]。神經(jīng)電生理研究發(fā)現(xiàn)，MT1受體信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于中縫背側(cè)5-HT神經(jīng)元的光周期編程是必要的，在MT1受體小鼠中，光周期對(duì)鉀離子通道TREK-1功能和表達(dá)的影響被阻斷，進(jìn)而影響5-HT神經(jīng)元的活性[23]，間接提示MT1受體與5-HT之間的關(guān)聯(lián)性。

3 MT受體激動(dòng)劑抗抑郁作用

與MT相比，其受體激動(dòng)劑半衰期長(zhǎng)，吸收率高，療效更加明顯。因此，MT受體激動(dòng)劑作為一種能夠有效治療抑郁癥及其睡眠障礙，并且不良反應(yīng)相對(duì)較小的藥物，在近年來(lái)得到了廣泛的關(guān)注。

3.1 阿戈美拉汀阿戈美拉汀(agomelatine，Ago)是MT1和MT2受體的激動(dòng)劑。高脂飲食會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生氧化應(yīng)激，從而容易引起情緒障礙和神經(jīng)炎癥，將大鼠進(jìn)行14周高脂飲食，研究阿戈美拉汀對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠炎癥及抑郁樣行為的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀治療可逆轉(zhuǎn)抑郁癥狀，并降低細(xì)胞因子TNF-α，IL-6和IL-1β水平，恢復(fù)BDNF水平及過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性，證明阿戈美拉汀抗抑郁作用可能跟降低炎癥因子和抗氧化應(yīng)激有關(guān)[24]。研究發(fā)現(xiàn)17β雌二醇可增強(qiáng)阿戈美拉汀對(duì)卵巢切除大鼠模型的抑郁和焦慮樣行為，同時(shí)阿戈美拉汀可增加海馬多巴胺、NE、BDNF和MT表達(dá)，減少?gòu)?qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，發(fā)揮抗抑郁作用[25]。在CUMS大鼠模型中，阿戈美拉汀增加應(yīng)激大鼠海馬BDNF水平和BDNF陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量[26]；其抗抑郁的機(jī)制可能與增加海馬神經(jīng)元可塑性及神經(jīng)元增生有關(guān)。

3.2 GW117GW117為阿戈美拉汀衍生物化合物，一種新型血清素受體拮抗劑及MT1和MT2受體激動(dòng)劑。通過(guò)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GW117治療使大鼠慢性不可預(yù)知應(yīng)激模型(chronic unpredictable stress，CUS)大鼠不動(dòng)時(shí)間降低、糖水偏愛增加，與阿戈美拉汀相比，其具有更好抗抑郁作用；證明其在在嚙齒動(dòng)物中具有潛在的抗抑郁樣活性[27]。

3.3 雷美替胺雷美替胺(ramelteon，RMT)是MT1/MT2激動(dòng)劑，臨床研究發(fā)現(xiàn)，60名失眠伴抑郁的患者每天給予RMT 8 mg，從第8周抑郁量表得分發(fā)現(xiàn)，RMT對(duì)患者具有顯著的臨床改善作用；與健康對(duì)照組相比，患者血清中BDNF、NGF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量減少，IL-6、IL-1β等炎癥因子水平顯著增高，RMT治療可以使血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及細(xì)胞因子水平正?；痆28]。

3.4 吡羅美拉汀吡羅美拉汀(piromelatine，Neu-P11)為MT1和MT2的激動(dòng)劑。從產(chǎn)前應(yīng)激(prenatal stress，PNS)大鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，Neu-P11從產(chǎn)后60 d開始20 mg·kg-1腹腔給藥，持續(xù)21 d，結(jié)果顯示該藥物減輕了大鼠在蔗糖偏好和強(qiáng)迫游泳測(cè)試中表現(xiàn)的抑郁樣行為，逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的血漿皮質(zhì)醇增加現(xiàn)象，證明Neu-P11減輕產(chǎn)前應(yīng)激雄性大鼠的焦慮、抑郁跟調(diào)控HPA軸密切相關(guān)[29]。

4 總結(jié)與展望

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制涉及多個(gè)方面，其中HPA軸過(guò)度活躍、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、中樞神經(jīng)遞質(zhì)減少、突觸可塑性異常、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者體內(nèi)MT分泌異常；臨床前實(shí)驗(yàn)證明，外源性MT具有抗抑郁作用，MT類藥物也在抑郁癥患者中廣泛應(yīng)用。

本綜述從HPA軸、細(xì)胞因子、突觸可塑性及單胺神經(jīng)遞質(zhì)等方面總結(jié)MT抗抑郁作用，并闡述了MT受體激動(dòng)劑阿戈美拉汀、雷美替胺、吡羅美拉汀和GW117的抗抑郁作用(Fig 2)。但MT分泌受晝夜節(jié)律的影響，對(duì)抑郁癥的發(fā)病扮演著重要的角色，有待進(jìn)一步深入研究。同時(shí)，MT抗抑郁作用具體的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑仍未可知；基于MT在抑郁癥中的研究仍停留在表層，其受體基因有望成為未來(lái)抑郁癥治療的新靶點(diǎn)，能夠?yàn)橐钟舭Y的早期篩選、預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。

Fig 2 The antidepressant mechanism of melatonin