李亞群,王愛珍,竺永昌

(江蘇省泰州市中醫(yī)院,江蘇 泰州225300)

小兒感冒是兒童最常見的肺系疾病之一,臨床以發(fā)熱、鼻塞流涕、噴嚏、咳嗽為主要表現(xiàn)[1]。泰州市中醫(yī)院兒科繼承發(fā)揚泰州名醫(yī)王繼安學術(shù)思想,創(chuàng)制小兒王荷花清熱液,用其治療小兒感冒表里俱熱證,收效良好?，F(xiàn)對該藥的有效性及安全性評價研究,報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年10月至2020年12月泰州中醫(yī)院收治的感冒患兒120例,按隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組,每組60例。對照組男37例,女23例；年齡1～3歲者38例,平均病程(1.34±0.37)d；4～7歲者17例,平均病程(1.27±0.31)d；8～12歲者5例,平均病程(1.28±0.47)d；病程1.2～47.8 h。治療組男41例,女19例；年齡1～3歲者34例,平均病程(1.24±0.33)d；4～7 歲者19 例,平均病程(1.52±0.29)d；8～12歲者7例,平均病程(1.45±0.35)d；病程1.0～47.5 h。兩組患兒一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性。本研究符合《涉及人的生物醫(yī)學研究國際倫理準則》[2]和《赫爾辛基宣言》[3]的相關(guān)倫理要求。

1.2 西醫(yī)診斷標準

(1)西醫(yī)診斷標準 參照《兒科學》制定的診斷標準[4]。①局部癥狀:鼻塞、流涕、噴嚏、干咳、咽部不適和咽痛等。全身癥狀:發(fā)熱、煩躁不安、頭痛、全身不適、乏力等。②體征:體格檢查可見咽部充血、扁桃體腫大,或見下頜和頸淋巴結(jié)腫大；肺部聽診一般正常；腸道病毒感染者可見不同形態(tài)的皮疹。③實驗室檢查:病毒感染者外周白細胞計數(shù)正?；蚱?中性粒細胞減少,淋巴細胞計數(shù)相對增高,病毒分離和血清學檢查可明確病原；細菌感染者外周血白細胞可增高,中性粒細胞增高,在使用抗菌藥物前行咽拭子培養(yǎng)可發(fā)現(xiàn)致病菌；C-反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)有助于鑒別細菌感染。

(2)中醫(yī)診斷標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]及《中醫(yī)兒科常見病診療指南》相關(guān)內(nèi)容制定[6]。表里俱熱證:主癥見發(fā)熱,大便干；次癥見鼻塞,流濁涕,噴嚏,咳嗽,咳痰,頭痛,口渴,咽紅腫痛,小便黃赤；舌脈指紋:舌質(zhì)紅,苔黃,脈浮數(shù),指紋浮紫(指紋觀察只針對3 歲以下患兒)。主癥必備＋次癥3項,參考舌脈、指紋,即可明確診斷。

1.3 納入標準 符合上述診斷標準；年齡1～12歲；病程≤48 h,入組前24 h最高腋下體溫≤39 ℃；患者監(jiān)護人對本研究知情同意,監(jiān)護人與受試兒童(≥10歲)共同簽署知情同意書。

1.4 排除標準 支氣管炎、毛細支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染患兒；血白細胞總數(shù)(WBC)＞1.2×109/L、中性粒細胞絕對值(N)＞1.0×109/L或CRP＞1.5 mg/L,考慮為細菌感染的患兒；有癲癇或熱性驚厥病史患兒；重度營養(yǎng)不良、佝僂病患兒,或合并其他心血管、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重全身性疾病患兒；已知對中藥藥物或其組成成分過敏者；不能配合治療者。

2 治療方法

治療前,囑患兒家長不要擅自用藥,鼓勵患兒多飲水,飲食清淡,忌食辛辣生冷油膩食物,監(jiān)護人對患兒給予高度關(guān)心和愛護。

2.1 治療組 給予小兒王荷花清熱液口服治療。方藥組成:金銀花10 g,連翹10 g,生石膏30 g(先煎),薄荷10 g(后下),牛蒡子10 g,蟬蛻6 g,甘草片6 g。上述中藥由泰州市中醫(yī)院制劑室煎制。每劑約150 m L,1～3 歲每次服用15 m L,每日3 次；4～7 歲每次20 m L,每日3次；8～12歲每次30 m L,每日3次。治療3 d。

2.2 對照組 給予小兒豉翹清熱顆?？诜委煛Ｐ呼N清熱顆粒(濟川藥業(yè)集團有限公司,國藥準字Z20050154,2 g/袋)。每日3次,1～3歲患兒每次2～3 g；4～6歲患兒每次3～4 g；7～9 歲患兒每次4～5 g；10～12歲每次6 g。治療3 d。

2.3 備用藥 對乙酰氨基酚口服混懸液(體溫≥38.5 ℃)口服,用量杯量取,1～3 歲兒童(體質(zhì)量12～15 kg)每次3 m L；4～6 歲兒童(體質(zhì)量16～21 kg)每次5 m L；7～9 歲兒童(體質(zhì)量22～27 kg)每次8 m L；10～12歲兒童(體質(zhì)量28～32 kg)每次10 m L。若持續(xù)發(fā)熱或疼痛,可間隔4～6 h重復用藥1次,24 h不超過4 次。高熱退,則停用。

用藥3 d后,24 h內(nèi)體溫完全恢復正常者可隨時停藥,按完成病例處理。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 ①24 h內(nèi)體溫完全恢復正常人數(shù)。觀察兩組患兒完全退熱時間,統(tǒng)計首次服藥后體溫(腋溫)＜37.3℃且24 h內(nèi)無反復發(fā)熱的人數(shù)。②中醫(yī)證候積分。中醫(yī)證候分級量化標準參照《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗設(shè)計與評價技術(shù)指南》[7]、《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[6]制定。主癥發(fā)熱根據(jù)體溫≤37.2℃、37.3～37.9 ℃、38.0～38.5 ℃、＞38.5 ℃分別計為0、2、4、6分；主癥大便干根據(jù)無、輕、中、重度分別計為0、2、4、6分；次癥鼻塞、流濁涕、咳嗽、咳痰、噴嚏、頭痛、口渴、咽紅腫痛、小便黃赤根據(jù)無、輕、中、重度分別計為0、1、2、3分；舌質(zhì)、舌苔、脈象/指紋分為正常、異常符合辨證、異常不符合辨證,不計分。③安全性指標。觀察治療期間兩組患兒臨床不良事件/反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 療效評定標準

(1)疾病療效評定標準 臨床治愈:服藥24～48 h體溫恢復正常(腋溫低于37.3 ℃,不再回升),臨床癥狀、體征消失,血常規(guī)白細胞計數(shù)恢復正常,癥狀總積分減少≥90%；顯效:服藥24～48 h 體溫恢復正常,70%≤癥狀總積分減少＜90%；有效:服藥48～72 h體溫恢復正常,30%≤癥狀總積分減少＜70%；無效:未達到以上標準,癥狀總積分減少＜30%[5]。癥狀包括發(fā)熱、鼻塞、流涕、咳嗽、咳痰、噴嚏、頭痛、咽痛,根據(jù)無、有分別計為0、1分。總有效率＝(臨床治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

(2)中醫(yī)證候療效評定標準 根據(jù)中醫(yī)證候積分評定中醫(yī)證候療效。臨床治愈:證候總積分減少≥95%；顯效:70%≤證候總積分減少＜95%；有效:30%≤證候總積分減少＜70%；無效:證候總積分減少＜30%[5]?？傆行剩?臨床治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料不符合正態(tài)分布時以中位數(shù)(下四分位數(shù),上四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]表示,采用Mann-Whitney U、Wilcoxon秩和檢驗,檢驗水準取α＝0.05。非劣效性檢驗,取單側(cè)α＝0.05,β＝0.2,δ＝0.15。計數(shù)資料以例(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

3.4 結(jié)果

(1)疾病療效比較 治療組愈顯率為78.3%,總有效率為95.0%；對照組愈顯率為73.3%,總有效率為88.3%。兩組疾病總有效率比較,差異無統(tǒng)計學意義(χ2＝0.872,P＞0.05),兩組患兒非劣效性試驗在單側(cè)α＝0.05、β＝0.2、δ＝0.15條件下,治療組疾病療效總有效率不低于對照組(u＝5.1,P＝0.000)。見表1。

表1 兩組感冒表里俱熱證患兒疾病療效比較

(2)中醫(yī)證候積分比較 治療前后,兩組患兒中醫(yī)證候積分組間比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組患兒中醫(yī)證候積分均低于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組感冒表里俱熱證患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較[分,M(Q1,Q3)]

(3)中醫(yī)證候療效比較 治療組愈顯率為76.7%,總有效率為95.0%；對照組愈顯率為68.4%,總有效率為90.0%。兩組患兒中醫(yī)證候總有效率比較,差異無統(tǒng)計學意義(χ2＝0.545,P＞0.05)。兩組患兒非劣效性試驗在單側(cè)α＝0.05、β＝0.2、δ＝0.15條件下,治療組中醫(yī)證候總有效率不低于對照組(u＝3.96,P＝0.000)。見表3。

表3 兩組感冒表里俱熱證患兒中醫(yī)證候療效比較

(4)24 h內(nèi)體溫完全恢復正常人數(shù)比較 治療組24 h 內(nèi)體溫完全恢復正常人數(shù)占比為65.0%(39/60),高于對照組的46.7%(28/60),差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

(5)不良反應(yīng)情況比較 兩組患兒均發(fā)生1例不良事件,治療組1例為合并細菌感染,對照組1例為合并橈骨小頭半脫位,均與研究用藥無關(guān),故不視為藥物的不良反應(yīng)。

4 討論

小兒感冒是兒童時期常見的肺系疾病之一,相當于西醫(yī)學急性上呼吸道感染,其致病原因多與病毒、細菌感染有關(guān)。目前,西醫(yī)治療急性上呼吸道感染缺乏特效藥,通常采用對癥處理[8]。《顱囟經(jīng)·脈法》首先提出:“凡孩子3歲以下,呼為純陽,元氣未散?！闭J為小兒生機蓬勃,發(fā)育迅速,感邪之后易于化熱。目前人們經(jīng)濟水平提高,不少家長溺愛小兒,尤其是新型冠狀病毒肺炎疫情以來,一些小兒嗜食肥甘厚味,少食或不食蔬菜,釀生脾胃濕熱,還有一部分兒童沉溺于手機游戲,一旦所欲不遂,肝氣郁結(jié)化火,這部分小兒素有內(nèi)熱,感受六淫外邪易致表熱加重里熱,出現(xiàn)表里俱熱證,單純使用銀翹散往往收效不佳。

王繼安老中醫(yī)曾任泰州市中醫(yī)院兒科主任,在泰州里下河地區(qū)有“小兒王”之稱。王老生活在戰(zhàn)亂年代,師從丁伯庵學習內(nèi)、兒、婦科疾病的診治,跟隨儒醫(yī)潘味清學習溫熱病的辨證施治,那個年代兒童致殘率、死亡率高,兒童死于傳染病的尤其多,治小兒疾病的醫(yī)生較少,王老對于小兒的夭折痛心,遂專攻兒科方向,尤擅治療小兒溫熱病。銀翹散是歷代醫(yī)家治療風熱感冒的主方,源自《溫病條辨》,主治“太陰風溫、溫熱、溫疫、冬溫……但熱不惡寒而渴者”。王老針對小兒感冒表里俱熱證創(chuàng)制方劑小兒王荷花清熱液。小兒王荷花清熱液方藥組成脫胎于銀翹散,又不同于銀翹散。方中金銀花既有辛涼透邪清熱之功,又有芳香辟穢解毒之效；生石膏味辛甘,性大寒,無毒,其用有二:制火邪,清肺氣,除胃熱,奪甘食。金銀花、生石膏共為君藥,解表里之熱。連翹味苦平,性微寒,無毒,其用有二:泄諸經(jīng)之客熱,散諸腫之瘡瘍,為臣藥；薄荷、牛蒡子、蟬蛻增強疏散風熱、清熱咽喉之力,為佐藥；甘草味甘平,無毒,協(xié)諸藥而無爭,起調(diào)和諸藥之功。諸藥合用,共奏清熱解毒、表里雙解之功。金銀花主要代表性成分綠原酸具有一定的抗炎、清熱的作用。本院學者柳冬梅等[9]通過高效液相色譜法(HPLC)測定小兒王荷花清熱液中綠原酸含量為95～103μg/m L,該方法簡單方便,容易操作,重復性好,可用于進一步作為小兒王荷花清熱液質(zhì)控標準的新方法,也提示該方的生物活性可能較好。

本研究結(jié)果顯示,治療組疾病療效、中醫(yī)證候療效總有效率與對照組相當,且治療組不低于對照組；治療組24 h內(nèi)體溫完全恢復正常人數(shù)占比高于對照組；兩組患兒均無藥物不良反應(yīng)發(fā)生,提示小兒王荷花清熱液治療小兒感冒表里俱熱證有較好的療效,其疾病療效與證候療效均不劣于小兒豉翹清熱顆粒,24 h體溫恢復正常人數(shù)明顯多于小兒豉翹清熱顆粒,且無明顯不良反應(yīng)。下一步擬進行網(wǎng)絡(luò)藥理學研究,篩選并預(yù)測小兒王荷花清熱液的治療靶點,以利于該藥的基礎(chǔ)與實驗研究。