倪秋明，林 苗，王 軍，季曉君，林 斌，楊德業(yè)

(1.溫州市中心醫(yī)院 心血管內(nèi)科，浙江 溫州 325000；2.杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，浙江 杭州 310015)

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-coverting enzyme inhitor,ACEI)、β受體阻滯劑(βbloker)、醛固酮拮抗劑(aldoserone receptor antagonists，ARA)在心力衰竭治療中處于基石的地位，可改善心力衰竭患者的預(yù)后，降低死亡率，延長生存期。但即使在規(guī)范化及標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療下，心力衰竭的死亡率仍居高不下，慢性心力衰竭5年的死亡率仍超過50%。2014年P(guān)ARADIGM-HF研究的公布，開啟了神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)治療心力衰竭的新時代。作為治療心力衰竭的新型藥物，沙庫巴曲纈沙坦在2018年中國心力衰竭診斷和治療指南中推薦級別為Ib類。在PARADIGM-HF研究中沙庫巴曲纈沙坦及依那普利的最大劑量分別為400 mg/d和20 mg/d，而在臨床中由于各種因素，沙庫巴曲纈沙坦難以耐受或未能使用最大劑量，小劑量沙庫巴曲纈沙坦效果與足劑量的ACEI類藥物培哚普利比較孰優(yōu)孰劣，目前尚缺乏這方面的研究。本文比較溫州地區(qū)小劑量沙庫巴曲纈沙坦與培哚普利在心力衰竭患者中的療效及安全性，旨在為心力衰竭患者尋找更好的藥物治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇溫州市中心醫(yī)院2018年11月—2019年6月門診及住院的心力衰竭患者160例，其中男78例，女82例，年齡43～97歲，平均(76.51±11.75)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會制定的心力衰竭患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②紐約心臟病學(xué)會心功能分級(NYHA)為Ⅱ、Ⅳ級；③年齡大于等于18歲；④LVEF<40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對沙庫巴曲纈沙坦或培哚普利過敏者；②惡性腫瘤患者；③孕婦及哺乳期婦女；④嚴(yán)重心臟瓣膜??；⑤血肌酐>225 μmol/L。采用隨機(jī)數(shù)字法將患者分為觀察組(沙庫巴曲纈沙坦治療)和對照組(培哚普利治療)各80例；觀察組中男43例，女37例，年齡47～91歲，平均(76.13±11.28歲)；對照組中男45例，女35例，年齡43～97歲，平均(76.89±12.26歲)；2組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙、血壓、心率、肌酐、合并疾病(冠心病、糖尿病)及心功能分級情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(>0.05)。本研究已通過溫州市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有納入患者均知情同意。

1.2 臨床治療

1.2.1 對照組 予以呋塞米、螺內(nèi)酯、硝酸酯類、β受體阻滯劑等常規(guī)藥物治療，另外加用培哚普利[施維雅(天津)制藥有限公司，4 mg*30 #，國藥準(zhǔn)字20034053]，每日1次，每次1片。如能耐受，2周后改為每日1次，每次2片。

1.2.2 觀察組 使用小劑量沙庫巴曲纈沙坦[諾華(北京)制藥有限公司，50 mg*28 #，H20170344]，每日2次，每次1片。若可耐受，2周后改為每日2次，每次2片。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效相關(guān)指標(biāo) 治療前和治療1個月、3個月、6個月后，測定2組患者的NT-proBNP、6分鐘步行距離(6 minute walk distance，6MWD)、左室收縮末徑(LVEDD)、左室舒張末徑(LVESD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。統(tǒng)計治療期間2組患者的副作用發(fā)生率，包括低血壓、高鉀血癥、血管性水腫及干咳。

1.3.2 心功能及生活質(zhì)量 治療前及治療1個月、3個月、6個月后，比較2組的心功能、生活質(zhì)量。心功能采用紐約心功能分級評定。生活質(zhì)量采用明尼蘇達(dá)州心力衰竭生活質(zhì)量問卷評定，量表共有21個條目，包括身體、情緒和其他3個領(lǐng)域，各個條目0～5分計分，分值低表示生活質(zhì)量好。

2 結(jié)果

2.1 療效 治療前，2組患者的NT-proBNP、6MWD、LVEDD、LVESD、LVEF比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(>0.05)；治療6個月后，2組Pro-BNP、LVEDD、LVESD均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05)。治療3個月后，觀察組Pro-BNP低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05)；組間LVEDD、LVESD差異無統(tǒng)計學(xué)意義(>0.05)。治療后，2組6MWD、LVEF升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05)，見表1。

表1 治療前后2組患者的Pro-BNP、6MWD、LVEDD、LVESD、LVEF比較Table 1 Comparison of Pro-BNP,6MWD, LVEDD, LVESD and LVEF between the two groups before and after treatment

2.2 副作用 治療6個月期間，2組患者均有低血壓、高鉀血癥、干咳發(fā)生，觀察組干咳發(fā)生率(1.25%)低于對照組(8.00%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(=5.77，=0.03)；低血壓、高鉀血癥發(fā)生率2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(>0.05)。

2.3 心功能和生活質(zhì)量 治療前，2組患者心功能和生活質(zhì)量評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(>0.05)；治療后，2組心功能和生活質(zhì)量均得到明顯改善，且觀察組改善更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05)，見表2。

表2 治療前后2組患者心功能及生活指數(shù)評分比較Table 2 Comparison of cardiac function and life index scores between the two groups before and after treatment

3 討論

心力衰竭是由于心肌病、心肌梗死、心臟負(fù)荷過重、炎癥等因素導(dǎo)致心肌損傷，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能改變，最終引起心室泵血或充盈功能下降，難以滿足機(jī)體需要。隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人口老齡化加劇，我國心力衰竭的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，其病死率高、再入院率高、生活質(zhì)量下降，給社會經(jīng)濟(jì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。根據(jù)射血分?jǐn)?shù)，可分為射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭，即收縮性心力衰竭和舒張性心力衰竭。沙庫巴曲纈沙坦鈉片是治療心力衰竭的新型藥物，是由血管緊張受體拮抗劑纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲以1：1的比例復(fù)合而成，能同時抑制腦啡肽酶和RAAS系統(tǒng)，具有利鈉、利尿、擴(kuò)張血管、改善心肌重構(gòu)等作用，從而延緩心力衰竭的進(jìn)展、降低遠(yuǎn)期死亡率。2014年發(fā)表的PARADIGM-HF研究結(jié)論，表明沙庫巴曲纈沙坦能在依那普利的基礎(chǔ)上使心力衰竭患者心血管死亡風(fēng)險或因心力衰竭加重住院風(fēng)險進(jìn)一步下降約20%，該研究在心力衰竭治療史上具有里程碑意義。

培哚普利作為第三代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，能有效抑制血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活，減少血管緊張素 Ⅱ及醛固酮生成，同時可抑制緩激肽的降解，減輕心臟前后負(fù)荷，改善心肌重構(gòu)及遠(yuǎn)期預(yù)后，臨床應(yīng)用非常廣泛。無論是培哚普利還是沙庫巴曲纈沙坦，在一定范圍內(nèi)對心力衰竭患者的療效與其劑量有關(guān)，本研究觀察小劑量的沙庫巴曲纈沙坦及足劑量的培哚普利療效及安全性。

NT-proBNP是一種廣泛應(yīng)用于心力衰竭診斷治療的生物標(biāo)志物，主要用于急慢性心力衰竭的診斷、危險分層、療效及預(yù)后評估。本研究結(jié)果顯示，治療后1、3、6個月，兩組NT-proBNP進(jìn)行性下降，LVEF升高，且3個月以后觀察組的改善更明顯。既往研究表明，應(yīng)用足劑量的沙庫巴曲纈沙坦片治療心力衰竭12個月后LVEDD明顯減小。本研究結(jié)果顯示小劑量沙庫巴曲纈沙坦片治療心力衰竭3個月LVEDD及LVESD即可縮小，而培哚普利需連續(xù)治療6個月LVEDD及LVESD才出現(xiàn)減小。證實小劑量的沙庫巴曲纈沙坦與培哚普利均能夠改善心肌重構(gòu)，使得心臟縮小，但沙庫巴曲纈沙坦起效的時間更短。

6WMD是指通過測量患者在特定環(huán)境下6 min之內(nèi)步行的距離，來評定患者的心肺功能。6WMD簡便易行，運動強度接近人體日?；顒樱煽陀^反映患者日?；顒幽土?，目前已成為一種重要的評估心力衰竭治療效果的可靠指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，兩組患者用藥1個月后6MWD較治療前顯著增加，6個月后觀察組6MWD增加顯著優(yōu)于對照組。同時，兩組治療前后的心功能分級均有顯著改善，且6個月后觀察組心功能好轉(zhuǎn)比對照組更明顯，提示小劑量沙庫巴曲纈沙坦片改善心功能效果優(yōu)于培哚普利。

慢性心力衰竭的治療目標(biāo)不僅是改善心力衰竭癥狀，更重要是改善長期預(yù)后、延長生存期和提高生活質(zhì)量。國際上比較常用的慢性心力衰竭患者生活質(zhì)量的評價工具是明尼蘇達(dá)州心力衰竭生活質(zhì)量問卷，本研究結(jié)果表明，2組治療3個月后生活質(zhì)量明顯提高，且觀察組顯著優(yōu)于對照組，可見：小劑量的沙庫巴曲纈沙坦片能改善心功能，能更好地提高運動耐量，改善心力衰竭患者的生活質(zhì)量。

沙庫巴曲纈沙坦片與培哚普利有相似常見的不良反應(yīng)，如低血壓、高鉀血癥、血管性水腫及干咳等。本研究中，對照組干咳發(fā)生率顯著高于觀察組，其余不良反應(yīng)發(fā)生率2組均不高。而PARADIGM-HF研究中，沙庫巴曲纈沙坦組的低血壓發(fā)生率比ACEI藥物依那普利組高，可能與本研究觀察組沙庫巴曲纈沙坦劑量較小有關(guān)。而干咳發(fā)生率觀察組低于對照組，這與培哚普利減少緩激肽的降解有關(guān)，體內(nèi)緩激肽增加，刺激咳嗽發(fā)生，這與本人既往的研究結(jié)果相似。雖然對照組干咳發(fā)生率有所增加，而本研究中無一例因咳嗽而退出，提示干咳一般可耐受，為非嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

綜上所述，小劑量沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭指標(biāo)、心超參數(shù)、心功能改善、生活質(zhì)量改善等方面均優(yōu)于足劑量的培哚普利，提示小劑量沙庫巴曲纈沙坦治療EF降低的心力衰竭效果更顯著，但兩者均需持續(xù)用藥3個月甚至6個月方能逐漸顯現(xiàn)療效。