王 煦

（成都市金牛區(qū)婦幼保健院藥劑科 四川 成都 610036）

部分產婦由于宮頸條件不成熟，這種情況下就需要采用促宮頸成熟，采取相應的方法實現(xiàn)促宮頸成熟。而促宮頸成熟的目的在于促進宮頸變軟變薄并擴張，縮短引產到分娩的時間[1]。由于宮頸的條件直接影響到相應的操作，通過使用藥物從而促進宮頸盡快的成熟，軟化是一種有效的方法，其中主要的藥物以米索前列醇為主[2]，而米索前列醇目前在臨床上的應用方式多種，包括比較常規(guī)的口服給藥，另外就是采用舌下含服或者是陰道給藥的方式。宮頸成熟度檢查是指妊娠期利用超聲測量宮頸或通過會陰檢查法檢查宮頸狀況，以判斷是否臨產，是產科篩查及預測早產的重要方法。宮頸成熟是指分娩開始前宮頸變軟、縮短、消失及擴張狀態(tài)[3]。目前醫(yī)學上檢查孕婦的宮頸成熟度主要是采用Bishop宮頸成熟度評分法，能預測孕婦的分娩時間以及是否已經(jīng)開始進入臨產階段。然而在查閱相關臨床相關研究文獻以及行業(yè)指南，發(fā)現(xiàn)不同的國家的指南以及文獻在推薦米索前列醇用于促宮頸成熟方面的給藥方式存在差異，在《2009年美國婦產科醫(yī)師學會指南》中認為陰道給藥與其他途徑給藥均可，但陰道給藥研究最為明確[4]。《2013年法國婦產科醫(yī)師學院臨床實踐指南》指出，妊娠期延長和過期妊娠明確表示目前尚不清楚陰道或口服給藥是最佳的給藥途徑，但陰道給藥是已被評估和最常選擇的給藥方式[5]。目前臨床上常用的米索前列醇給藥方是存在陰道給藥、口服給藥、舌下含服給藥三種，但臨床上存在各種不同結論[3]。本文探究不同給藥方式對促宮頸成熟的效果，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2020年12月，在成都市金牛區(qū)婦幼保健院住院且符合納入與排除標準的120例宮頸不成熟足月妊娠孕婦，采用隨機數(shù)字表法分為三組，40例納入口服組，40例納入陰道給藥組，40例納入舌下含服組?？诜M年齡21～34歲，平均（27.56±4.71）歲；孕周36～40周，平均（39.75±1.22）周。陰道給藥組年齡19～35歲，平均（26.99±4.68）歲；孕周37～41周，平均（39.58±1.25）周。舌下含服組年齡22～32歲，平均（26.79±4.28）歲；孕周36～40周，平均（38.99±1.26）周。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①確診為延期妊娠者；②單胎；③足月妊娠；④初產婦；⑤宮頸成熟度評分（bishop評分）＜6分；⑥依從性良好，配合治療。排除標準：①合并胎位異?；螂p胎者；②妊娠期合并惡性腫瘤、嚴重高血壓、糖尿病者；③合并頭盆不稱、胎膜早破者；④明確對前列腺素過敏者；⑤合并青光眼、哮喘者；⑥合并肝腎功能嚴重不全者；⑦合并心臟疾病者；⑧合并代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑨既往有剖宮產術以及其他任何子宮手術史者；⑩前置胎盤、環(huán)狀胎盤或血管前置者；頭盆不稱；胎位異常、橫位；羊水過多或過少；經(jīng)產婦分娩次數(shù)超過3次者；生殖道感染性疾病為陽性、獲得性免疫缺陷病毒或梅毒感染者；產婦患有嚴重的心血管疾病、貧血、哮喘、癲癇者。

1.3 方法

本次用藥：米索前列醇（生產企業(yè)華潤紫竹藥業(yè)有限公司，規(guī)格0.2 mg×3片；批準文號：國藥準字H20000668）。

口服組：采用溫水送服的方式，25 μg/次，每間隔4 h口服1次，每日口服次數(shù)不能超過5次。

舌下含服組：采用舌下含服的方式，25 μg/次，間隔6～8 h給藥，1～2次/d。

陰道給藥組：進行外陰消毒后，將25 μg置入陰道后穹窿，間隔6～8 h給藥，1～2次/d。

1.4 觀察指標

（1）三組治療前后采用宮頸成熟度評分（bishop評分）[6]，滿分13分。得分越高，試產的成功率越高；得分越低，則表示能自然分娩的成功率越低。

（2）三組宮頸寬度、米索前列醇用量比較。

（3）三組不良反應發(fā)生率比較，包括子宮痙攣收縮、陰道出血、惡心、腹瀉、嘔吐、發(fā)熱、寒顫。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用S P S S 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用F檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用秩和檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2.結果

2.1 三組治療前后bishop評分比較

三組在治療前bishop評分無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；治療后，組間有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），口服組、陰道給藥組bishop評分均高于舌下含服組，見表1。

表1 三組治療前后bishop評分比較（±s，分）

表1 三組治療前后bishop評分比較（±s，分）

注：口服組與陰道給藥組比較，P＞0.05；口服組、陰道給藥組與舌下含服組比較，P＜0.05。

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2.2 三組宮頸寬度、米索前列醇用量比較

治療后，三組宮頸寬度比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；三組用藥量差異顯著（P＜0.05）,口服組、舌下含服組的米索前列醇用量均高于陰道給藥組，見表2。

表2 三組宮頸寬度、米索前列醇用量比較（±s）

表2 三組宮頸寬度、米索前列醇用量比較（±s）

組別 例數(shù) 宮頸寬度/mm 米索前列醇用量/μg口服組 40 5.63±0.47 160.25±12.66舌下含服組 40 5.58±0.49 168.35±15.36陰道給藥組 40 5.71±0.55 110.24±10.46 F 0.634 9.369 P＞0.05 ＜0.05

2.3 三組不良反應發(fā)生率比較

治療后，三組不良反應發(fā)生率比較，陰道給藥組低于口服組和舌下含服組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；而口服組與舌下含服組的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 三組不良反應發(fā)生率比較[n（%）]

3.討論

宮頸成熟度直接關系到足月妊娠孕婦是否能夠順利的陰道分娩。特別是對于處于妊娠晚期的產婦，通過使用一定的手段包括藥物促使產程發(fā)動，達到分娩的目的，這種方式也是產科處理高危妊娠常用的一種手段。但是，必須嚴格掌握引產的指征規(guī)范操作。對于需要引產的產婦，其最終目的是實現(xiàn)陰道分娩。

為保證足月妊娠但宮頸不成熟的孕婦可實現(xiàn)順利分娩，會采取一定的措施促進宮頸成熟[7]。促宮頸成熟的目的在于促使宮頸變軟、變薄、擴張，這對于降低引產失敗率，縮短引產到分娩的時間有重要意義。對于臨床指征明確，但宮頸條件不成熟的產婦可以考慮采取促宮頸成熟的方法。孕期宮頸成熟度檢查在孕晚期進行，孕36周前，孕婦的宮頸測值相對比較恒定，而卻接近預產期，宮頸越接近成熟。一般在孕37周時會檢查1次，以預測臨產時間[8]。孕晚期產檢時醫(yī)生會要求進行此項檢查以判斷是否已經(jīng)臨產，或確定引產的具體時間，已經(jīng)臨產的孕婦，醫(yī)生也會進行宮頸成熟檢查。

宮頸成熟度檢查是孕期內檢中的重要一項，不管是剖宮產還是順產，都需要接受內檢，其目的在于觀察是否適合自然產以及及時刺激宮頸成熟，避免過期妊娠。宮頸的過早成熟可能會引起早產，而足月妊娠宮頸不成熟則可能引起產程延長或者妊娠過期[9]。產前檢查宮頸成熟度能判斷臨產的時間，提前做出預測，使接近臨產期的孕婦能在最合適的時間入院待產，能避免因為突然發(fā)作而出現(xiàn)意外。臨產日期越近，宮頸完全成熟后，能自然分娩。

在中華醫(yī)學會產科學組《妊娠晚期促子宮頸成熟與引產指南2014》中明確臨床上常用的宮促宮頸成熟藥物主要是前列腺素制劑[10]。而目前臨床上常用的藥物為欣普貝生和米索前列醇。

米索前列醇對軟化宮頸興奮子宮平滑肌有一定作用[11]。對于妊娠已達41周，到未臨產者或者是過期妊娠者，可考慮采用米索前列醇促宮頸成熟，又或者是母體合并有嚴重的糖尿病以及一般內科疾病的產婦都可考慮使用米索前列醇進行促宮頸成熟。

米索前列醇作為一種甲基脂類的前列腺素E1，對于行引產術前宮頸條件不好的女性而言能夠有效的促宮頸成熟，比起其他促宮頸成熟藥物，米索前列醇便宜，在室溫環(huán)境下穩(wěn)定且使用方便，加上對患者的消化系統(tǒng)副作用少，因此在臨床上的應用比較廣泛。臨床有研究顯示在促宮頸成熟效果方面，米索前列醇要比PGE2獲得更有效的效果，且能夠在一定程度上降低產婦剖宮產率[12]。目前臨床上針對米索前列泉的多種給藥途徑，有研究指出口服給藥與比陰道內給藥，能夠有效改善臨床結局，能夠增加女性的使用方便性和舒適度。

有研究指出，針對米索前列醇采用舌下含服的方式[8]。這種給藥方式不僅能夠避免首過效應，且發(fā)揮出較快的起效速度，這是因為舌下黏膜血管豐富，舌下腺可分泌的唾液多，藥物在舌下更加容易溶解，其吸收速度快，作為一種常見的給藥方式，有研究認為，舌下給藥的達峰時間更快，峰度更高，但是維持時間比較短[13]。從安全性方面而言，由于舌下給藥達峰迅速更容易發(fā)生不良反應，而采用陰道給藥的方式，這種給藥方式生物利用度高，藥效持續(xù)時間長，由于女性陰道分血管分布豐富，不僅避免了肝臟的首過效應，另外還能夠避免多次給藥產生的峰谷現(xiàn)象。

陰道給藥具有生物利用度高，藥效持續(xù)時間長的特點，這是因為女性陰道血管分布豐富血流，經(jīng)會陰靜脈從流向會陰靜脈最終進入到腔靜脈，能夠有效避免肝臟的首過效應，而陰道給藥還能夠避免多次給藥產生的峰谷現(xiàn)象[14]。由于米索前列醇屬于人工合成的前列腺素E1類似物，因此對子宮和胃腸道平滑肌就會產生明顯的收縮作用，也就存在發(fā)生惡心、嘔吐、腹痛等消化道不良反應的可能。

舌下給藥也能夠避免首過效應，這是因為舌下黏膜血管豐富，舌下腺可分泌的唾液多，藥物在舌下更加容易溶解，吸吸收迅速，無首過效應，起效快。口服給藥會產生首過效應，這會導致其生物利用度下降增加，患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱與消化道不良反應發(fā)生的可能。正是基于這一點，因此米索前列醇口服給藥，用于促宮頸成熟，在臨床上有一定的爭議。

本文結果顯示，經(jīng)過治療后，口服組、陰道給藥組bishop評分均高于舌下含服組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。三組宮頸寬度比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；口服組、舌下含服組的米索前列醇用量均高于陰道給藥組（P＜0.05）。三組不良反應發(fā)生率比較，口服組和舌下含服組不良反應發(fā)生率均高于陰道給藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；口服組與舌下含服組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。可以發(fā)現(xiàn)，不同的給藥方法其不良反應有明顯的不同，這與給藥的途徑有緊密關聯(lián)。目前臨床上公認的評估宮頸成熟度，最常用的方法就是bishop評分法。bishop評分法評分≥7分，提示宮頸成熟評分越高。引產的成功率就越高，當評分≤6分，提示宮頸不成熟，需要促宮頸成熟。促宮頸成熟是一個將宮頸從質硬且宮頸管未消未退轉變?yōu)樽匀蛔儽?，具有可擴張性，最終實現(xiàn)宮頸管部分消退和宮頸擴張的過程。

米索前列醇，如果是采用陰道后穹窿用藥的方式，這種方式能夠讓藥物作用靶器官更直接，陰道局部用藥后，不僅能夠誘發(fā)子宮平滑肌收縮，還能夠有效降低子宮結締組織中膠原纖維，從而提高宮頸b i s h o p評分。

對比3種不同給藥方式的藥代動力學、給藥劑量、安全性等多個方面，陰道給藥與舌下給藥可要有著不同的臨床應用優(yōu)勢，陰道給藥具有生物利用度高，藥效延長的作用，但與舌下給藥相比，可能起效時間會延長，舌下給藥由于達峰迅速，濃度更高，但是也會增加更多不良反應發(fā)生的可能?？诜o藥由于存在首過效應，導致藥效維持較短且起效，時間不如舌下含服，安全性也不優(yōu)于另外兩種口服藥方式[15]。

綜上所述，利用米索前列醇用于足月妊娠但宮頸不成熟的孕婦可起到良好的宮頸成熟作用，3種不同的給藥方法，而各有各的優(yōu)勢及劣勢，其中陰道給藥藥物用量少，藥效發(fā)揮快速，宮頸成熟效果良好；而口服給藥和舌下含服存在較高的不良反應發(fā)生率，但是起效速度快，在更短時間內可起到促宮頸成熟作用，面對不同給藥方法臨床上需結合個體情況采取最佳的給藥方法。需要注意的是，為保證米索前列醇能夠獲得滿意的促宮頸成熟效果，在使用前必須嚴格掌握適應證及禁忌證，嚴禁無指征的引產，另外還需要仔細核對預產期，防止人為的早產和不必要的引產。在引產前還需要加強胎心監(jiān)護和B超檢查，了解胎兒宮內狀況，仔細檢查產婦的骨盆大小、形態(tài)，胎兒大小、胎位等。