張 娜，唐華燕

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕病科，上海 200071)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是由抗原驅(qū)動(dòng)、T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性、自身免疫性、炎癥性關(guān)節(jié)疾病[1-2]?？弓h(huán)瓜氨酸肽(Cycliccitrullinated peptide,CCP)抗體對(duì)RA有較高的特異性和敏感性，通常在疾病早期即可出現(xiàn)CCP水平升高[3-5]。血清抗CCP抗體水平與病情活動(dòng)度、預(yù)后、早期關(guān)節(jié)侵蝕、骨質(zhì)疏松、骨折、間質(zhì)性肺炎、滑膜液氧化活性增加等密切相關(guān)，故降低抗CCP抗體水平是目前治療RA的新方向[6-9]。

上海市名中醫(yī)沈丕安教授從事風(fēng)濕免疫病治療30余年。沈教授根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》“衛(wèi)氣稽留”“衛(wèi)氣內(nèi)伐”理論，提出“衛(wèi)氣在體內(nèi)戕伐自身，阻滯脈絡(luò)，引起風(fēng)濕病痛”。衛(wèi)氣有衛(wèi)外功能，為人體的防御機(jī)制，衛(wèi)氣內(nèi)伐和陽(yáng)氣內(nèi)伐為體內(nèi)之衛(wèi)氣陽(yáng)氣留滯逆亂，戕伐自身，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫功能亢進(jìn)相似。沈教授在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，中藥生地黃、苦參、莪術(shù)、金雀根等有下調(diào)RA患者抗CCP抗體的作用，據(jù)此生地苦參湯治療RA療效較好。故本研究觀察生地苦參湯聯(lián)合艾拉莫德對(duì)RA患者血清抗CCP抗體及干擾素-γ(Interferon-γ,IFN-γ)、白介素-4(Interleukin-4,IL-4)、腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、干擾素α(Interferon-α，IFN-α)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院2017-2020年80例RA患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組：女35例，男5例；年齡18～65歲，平均(48.31±8.22)歲，病程6個(gè)月至5年。觀察組：女34例，男6例；年齡19～65歲，平均(50.15±10.16)歲；病程3個(gè)月至5年。兩組患者年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究已經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)；患者簽訂知情同意書(shū)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照2010年制定的RA新分類標(biāo)準(zhǔn)得分≥6分。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲；符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；停服其他抗風(fēng)濕藥、免疫抑制劑、激素等其他改變病情藥物1個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：重度活動(dòng)型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者；合并心血管、肝、腎、腦和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；妊娠或哺乳期婦女、精神疾病患者等；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；依從性差，無(wú)法配合完成研究者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：研究中自行退出者；失訪者；資料不全，無(wú)法判定療效或安全性者。本研究共有脫落患者2例，均屬于對(duì)照組，1例因復(fù)查時(shí)反復(fù)肝功能異常停服艾拉莫德，1例因服用艾拉莫德后出現(xiàn)面部、雙下肢反復(fù)浮腫停服；觀察組無(wú)脫落患者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：給予艾拉莫德(國(guó)藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格25 mg)口服，25 mg，2次/d；若患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，加用奧美拉唑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20103041)口服，20 mg，1次/d。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用生地苦參湯。生地苦參湯組成：生地黃、苦參、金雀根、淫羊藿、威靈仙各30 g，莪術(shù)、杜仲各9 g，陳皮、甘草各6 g。每日1劑，分2次早晚分服。隨癥加減：寒邪偏重者，加用羌活、伸筋草各30 g，桂枝6 g；熱邪偏重者，加用忍冬藤、絡(luò)石藤各30 g，秦艽9 g；關(guān)節(jié)腫脹明顯，加用葶藶子15 g，白芥子9 g。兩組均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) 抗CCP抗體、IFN-γ、IL-4、TNF-α、IFN-α水平：分別于治療前后抽取患者靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定血清抗CCP抗體、IFN-γ、IL-4、TNF-α、IFN-α水平。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]進(jìn)行證候評(píng)分判定：由輕到重，積分0～100分。顯效：臨床癥狀、體征改善，70%≤證候積分減少≤94%。有效：臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，30%≤證候積分減少≤69%。無(wú)效：臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少≤29%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血清CCP、IFN-γ、IL-4、TNF-α、IFN-α水平比較 見(jiàn)表1。治療前，兩組血清CCP、IFN-γ、IL-4、TNF-α、IFN-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組血清CCP、IFN-γ、TNF-α水平低于治療前，IL-4高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。觀察組IFN-α水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組IFN-α表達(dá)與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組血清CCP、IFN-γ、TNF-α、IFN-α水平均低于對(duì)照組，IL-4水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后血清CCP、IFN-γ、IL-4、TNF-α、IFN-α水平比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 兩組患者經(jīng)過(guò)治療后對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)定，觀察組的顯效率、有效率均高于對(duì)照組，其中顯效率組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，對(duì)照組總有效率57.89%，觀察組總有效率70.00%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較 見(jiàn)表3。治療期間，對(duì)照組總不良反應(yīng)發(fā)生率為31.58%(12/38)；觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%(4/40)。觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討 論

針對(duì)RA的治療，西醫(yī)主要采用免疫抑制劑，療效欠佳，且不良反應(yīng)較多，因此探索有效降低CCP抗體并且不良反應(yīng)少的RA治療藥物，是目前學(xué)者研究的主要方向。RA屬于中醫(yī)“痹病”范疇，目前RA的病因病機(jī)主要?dú)w納于正氣不足，邪氣乘虛而入，致氣血凝滯，經(jīng)絡(luò)痹阻，本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜[11]。生地苦參湯中苦參味苦性寒，可清熱燥濕、祛風(fēng)解毒；生地黃味甘苦、性寒，可養(yǎng)陰生津、涼血養(yǎng)血；莪術(shù)味苦辛、性溫，可破血祛瘀、消積散結(jié)；金雀根味甘微辛，性平，可活血通絡(luò)、益氣健脾；淫羊藿、杜仲、威靈仙性溫，補(bǔ)肝腎祛風(fēng)濕、通絡(luò)止痛；陳皮、甘草調(diào)和藥性。組方中補(bǔ)瀉兼施，寒溫并用，寒熱平衡，重建陰陽(yáng)平衡?，F(xiàn)代藥理研究顯示，苦參含有苦參堿、氧化苦參堿等多種生物堿，苦參堿有抗炎、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用，可抑制Th1細(xì)胞分泌干擾素-γ而抑制免疫亢進(jìn)[12-13]。研究證實(shí)，苦參堿可降低狼瘡樣小鼠血清IL-6、TNF-α、抗ds-DNA抗體、ANA水平[14]。生地黃含有的甾醇類和多糖類成分，具有調(diào)節(jié)免疫、減少血管通透性、抑制血管內(nèi)皮炎癥、抑制關(guān)節(jié)滑膜炎癥的作用[15]。研究表明，生地黃通過(guò)降低IFN-γ提高IL-4，調(diào)節(jié)Th1、Th2細(xì)胞因子的表達(dá)，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫的作用[16]。莪術(shù)的有效成分莪術(shù)油可增強(qiáng)細(xì)胞的免疫原性，對(duì)自身免疫性疾病產(chǎn)生的抗體有輔助下調(diào)作用[14]。金雀根含有的生物堿、甙類、皂甙等有效成分可抑制NF-κB炎癥通路的激活、抑制炎癥介質(zhì)PGE2、IL-6等促炎細(xì)胞因子的分泌[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組顯效率、有效率均高于對(duì)照組；觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組；提示生地苦參湯聯(lián)合艾拉莫德治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效優(yōu)于單用艾拉莫德，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

IFN-γ為Th1亞群分泌的主要細(xì)胞因子，IL-4為Th2亞群分泌的主要細(xì)胞因子，促炎性的Th1及其細(xì)胞因子IFN-γ和抗炎性的Th2及其細(xì)胞因子IL-4的網(wǎng)絡(luò)失衡在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中有重要作用[18]。TNF-α、IFN-α是TLR信號(hào)通路上的重要炎癥因子，TNF-α是RA發(fā)病的起始促炎因子，誘發(fā)且持續(xù)加重炎癥反應(yīng)[19-20]。IFN-α是人體單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，其血清水平與關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)，且與多種免疫疾病的自身抗體相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清抗CCP抗體、IFN-γ、IFN-α、TNF-α水平均低于對(duì)照組，IL-4水平高于對(duì)照組，提示生地苦參湯可下調(diào)血清抗CCP抗體水平，抑制Th細(xì)胞分泌IFN-γ、IL-4等細(xì)胞因子，下調(diào)TLR信號(hào)通路相關(guān)細(xì)胞因子TNF-α、IFN-α表達(dá)。由此推斷，生地苦參湯可能通過(guò)下調(diào)抗CCP抗體，抑制TNF-α、IFN-α分泌，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡發(fā)揮其對(duì)RA的治療效果。

綜上所述，生地苦參湯治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者可降低血清CCP抗體水平，抑制TLR通路細(xì)胞因子TNF-α、IFN-α分泌，從而調(diào)節(jié)IFN-γ、IL-4平衡發(fā)揮穩(wěn)定免疫微環(huán)境作用。