劉 青

湖北省咸寧市中醫(yī)醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北咸寧 437100

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA），該病最早在1927年由Gluser 報道[1]，是以咳嗽為主要臨床癥狀的一種特殊類型哮喘。目前關(guān)于CVA 的機制相關(guān)研究較多，但仍未完全闡明其具體機制，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病發(fā)病與哮喘類似，以氣道高反應(yīng)性及炎性浸潤為主，同時合并機體免疫功能的改變。臨床研究證實[2]，CVA 患者病情可在清晨或夜間出現(xiàn)明顯加重，可出現(xiàn)如刺激性咳嗽等癥狀，就診時易誤診為支氣管炎。目前CVA 的治療以β2受體激動藥及糖皮質(zhì)激素類藥物為主，可快速改善患者臨床癥狀，但仍存在復(fù)發(fā)等情況，綜合療效欠佳。孟魯司特鈉屬于一種常用的白三烯受體拮抗劑，目前研究證實，孟魯司特鈉進入人體后可與白三烯多肽結(jié)合，抑制其表達(dá)，進而減輕患者局部炎癥反應(yīng)，同時可降低氣道高反應(yīng)性[3]。目前關(guān)于布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合孟魯司特鈉治療CVA 的相關(guān)報道較少，缺乏足量文獻(xiàn)加以證實，本研究以此為切入，探討二者聯(lián)合對CVA 患者的有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年12月至2020年12月咸寧市中醫(yī)醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的CVA 患者79 例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為觀察組（n=39）和對照組（n=40）。對照組中，男22 例，女18 例；年齡23～61 歲，平均（42.35±6.55）歲；病程6～21年，平均（8.54±1.08）年；合并吸煙史16 例，合并飲酒史11 例；病情嚴(yán)重程度：輕度17 例，中度14 例，重度9 例。觀察組中，男19 例，女22 例；年齡25～63 歲，平均（43.54±7.24）歲；病程5～22年，平均（8.52±1.17）年；合并吸煙史15 例，合并飲酒史9 例；病情嚴(yán)重程度：輕度18 例，中度11例，重度10 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考《支氣管哮喘基層合理用藥指南》 中關(guān)于咳嗽變異性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷[4]；②年齡18～65 歲；③支氣管激發(fā)試驗陽性； ④此次發(fā)病的咳嗽病程在3 周及以上；⑤影像學(xué)檢查顯示胸部無陽性體征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前1 個月內(nèi)接受過CVA 相關(guān)治療；②入組前1 個月內(nèi)服用過抗生素、免疫制劑等可能對本研究結(jié)果產(chǎn)生影響藥物者；③合并免疫系統(tǒng)疾病；④妊娠期或哺乳期女性；⑤合并認(rèn)知功能障礙、精神病史者；⑥合并惡性腫瘤者。本研究經(jīng)過咸寧市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者入院后完善相關(guān)檢查，對照組患者給予常規(guī)解痙平喘、吸氧、止咳等治療，給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑（AstraZeneca AB，注冊證號H20140457，生產(chǎn)批號：20191124，規(guī)格：120 吸/支），劑量為2 吸/次，2 次/d，若患者癥狀控制良好，則逐漸降低用量至1 吸/次。觀察組在對照組用藥基礎(chǔ)上增加孟魯司特鈉（青島百洋制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183239，規(guī)格：10 mg×5 片/盒，生產(chǎn)批號：20191015），10 mg/次，1 次/d。所有患者均連續(xù)治療4 周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組患者治療前1 d 及治療完成后次日的肺功能指標(biāo)，包括第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume 1，F(xiàn)EV1）、 用力肺活量 （forced vital capacity，F(xiàn)VC）及FEV1/FVC，在治療前1 d 及治療完成后次日由專業(yè)檢測人員采用肺功能儀（廣州澳迅儀器有限公司，型號：AS-507，注冊證編號：國械注進20162211982） 檢測患者的FEV1、FVC 及FEV1/FVC，連續(xù)檢測3 次后取平均值為最終結(jié)果。②比較兩組患者治療后總有效率，參考相關(guān)文獻(xiàn)[5]，根據(jù)患者肺功能改善情況及臨床癥狀變化情況，將治療效果分為：痊愈、顯效、有效及無效，F(xiàn)EV1/FVC 較治療前增加35%及以上，或高于預(yù)計值的80%，咳嗽、胸悶、氣促等臨床癥狀完全緩解，判定為痊愈；FEV1/FVC 較治療前增加范圍在25%～<35%，或為預(yù)計值的60%～80%，咳嗽、胸悶、氣促等臨床癥狀有所緩解，判定為顯效；FEV1/FVC 較治療前增加范圍在15%～<25%，咳嗽、胸悶、氣促等臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，但仍需進行積極控制，判定為有效；FEV1/FVC 較治療前增加范圍在15%以下，或較治療前降低，咳嗽、胸悶、氣促等臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)甚至加重，需進行積極控制，判定為無效。總有效率=（痊愈+顯效+有效） 例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。③比較兩組患者治療前1 d 及治療完成后次日的血清炎癥因子指標(biāo)，包括白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）及γ 干擾素（interferon-γ，IFN-γ），在治療前1 d 及治療后次日清晨，患者在空腹?fàn)顟B(tài)（禁飲禁食超過8 h）下，抽取患者外周靜脈血10 ml 送檢，使用低速離心機（美國貝克曼公司，型號：Avanti J-HC）對血液標(biāo)本進行10 min離心（離心轉(zhuǎn)速為6000 r/min，離心半徑為10 cm），取上清液放置冰箱（溫度在-80℃以下）待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測上述指標(biāo)，由上海哈靈生物科技有限公司提供試劑盒，檢測過程由經(jīng)過培訓(xùn)的專人嚴(yán)格按照說明書完成。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗，計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)的比較

兩組患者治療前的FVC、FEV1及FEV1/FVC 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的F VC、FEV1及FEV1/FVC 均高于本組治療前；觀察組治療后的FVC、FEV1及FEV1/FVC 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)的比較（±s）

注 FVC：用力肺活量；FEV1：第1 秒用力呼氣量；FEV1/FVC：第1 秒用力呼氣量與用力肺活量的比值

組別 FVC（L）治療前 治療后 t 值 P 值FEV1（L）治療前 治療后 t 值 P 值FEV1/FVC治療前 治療后 t 值 P 值觀察組（n=39）對照組（n=40）t 值P 值2.93±0.33 2.89±0.32 1.114 0.097 3.87±0.45 3.18±0.46 3.452 0.002 17.560 8.258<0.001<0.001 1.55±0.43 1.57±0.45 0.202 0.841 2.81±0.26 2.29±0.22 13.459<0.001 22.882 6.019<0.001<0.001 55.97±4.17 56.20±4.22 1.025 0.147 82.13±4.64 73.65±3.98 7.755<0.001 16.504 7.635<0.001<0.001

2.2 兩組患者治療總有效率的比較

觀察組的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子的比較

兩組患者治療前的IL-8、IL-4 及IFN-γ 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者治療后IL-8、IL-4 均低于本組治療前，IFN-γ 均高于本組治療前，治療后觀察組的IL-8 及IL-4 水平低于對照組，IFN-γ 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后炎癥因子的比較（±s）

注 IL-8：白細(xì)胞介素-8；IL-4：白細(xì)胞介素；IFN-γ：γ 干擾素

組別 IL-8（ng/ml）治療前 治療后 t 值 P 值IL-4（pg/ml）治療前 治療后 t 值 P 值IFN-γ（pg/ml）治療前 治療后 t 值 P 值觀察組（n=39）對照組（n=40）t 值P 值21.70±3.92 21.34±3.87 0.598 0.515 10.68±2.53 17.22±3.08 8.318<0.001 16.263 8.759<0.001<0.001 23.52±3.36 23.19±3.40 1.284 0.084 10.15±1.93 16.13±2.18 13.482<0.001 15.204 10.542<0.001<0.001 6.55±1.28 6.47±1.30 0.276 0.784 13.16±2.24 7.81±1.73 4.501<0.001 12.357 15.045<0.001<0.001

3 討論

CVA 是一種常見的哮喘類型，數(shù)據(jù)顯示全球目前約有3 億哮喘患者，隨空氣污染加重，哮喘發(fā)病率呈逐年上升趨勢[6]?；颊咴诶淇諝?、劇烈運動等因素作用下可引起氣道重塑等一系列改變，最終誘發(fā)CVA。臨床研究表明，CVA 癥狀以干咳為主，且發(fā)病機制與哮喘高度相似，主要由肥大細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞參與，在多種細(xì)胞因子作用下導(dǎo)致機體氣道出現(xiàn)慢性的炎癥反應(yīng)[7]。關(guān)于CVA 免疫學(xué)的研究證實[8]，患者可出現(xiàn)輔助性T 細(xì)胞（helper T cell，Th）的比例紊亂，其中Th1 反應(yīng)性降低，同時Th2反應(yīng)性增加，其中后者能誘導(dǎo)氣道重塑及高反應(yīng)性，而前者可誘發(fā)及家中氣道炎癥反應(yīng)。國外研究證實[9]，T 淋巴細(xì)胞在分化過程中根據(jù)產(chǎn)生的細(xì)胞因子的差異性可分為Th1 與Th2，其中Th2 主要產(chǎn)生IL-4、IL-8等細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)B 細(xì)胞合成免疫球蛋白E（immunoglobulin E，Ig E）抗體，介導(dǎo)體液免疫，而前者主要產(chǎn)生IFN-γ，能夠活化巨噬細(xì)胞，介導(dǎo)細(xì)胞免疫，Th1 與Th2 相互拮抗及促進形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)共同調(diào)節(jié)機體的免疫功能[10-12]。

目前在CVA 的治療方面，以吸入糖皮質(zhì)激素、β受體激動劑為主，糖皮質(zhì)激素能有效減輕局部炎性反應(yīng)，迅速改善臨床癥狀，而β 受體激動劑可使患者氣道平滑肌松弛，達(dá)到擴張氣道、改善呼吸困難等癥狀。布地奈德福莫特羅粉吸入劑是一種由布地奈德與富馬酸福莫特羅組成的復(fù)方藥物，布地奈德是一種常用糖皮質(zhì)激素，可結(jié)合糖皮質(zhì)醇受體，發(fā)揮抗過敏及抗炎作用，顯著降低患者機體氣道高反應(yīng)性[13]。相關(guān)研究證實[14]，富馬酸福莫特羅屬于一種β2受體激動劑，可選擇性激動氣管β2受體，舒張氣管平滑肌，具有明顯的平喘作用。隨著關(guān)于哮喘機制的研究不斷深入，目前有研究指出[11]，白三烯在哮喘發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，其具有誘導(dǎo)機體白細(xì)胞趨化、脫顆粒及黏附的作用。體外研究證實[15]，白三烯水平升高能夠明顯提高IgE 的表達(dá)水平，介導(dǎo)遲發(fā)性Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。部分研究顯示[16]，半胱氨酰白三烯還可與多種炎癥介質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，誘導(dǎo)及加重局部組織的水腫及炎性浸潤。孟魯司特鈉是目前效果最強的白三烯受體拮抗劑[17]，其進入人體后能阻斷白三烯與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，進而減輕白三烯所致的炎癥反應(yīng)，在平喘方面具有積極作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后FVC、FEV1及FEV1/FVC 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后IL-8 及IL-4 水平低于對照組，IFN-γ 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合孟魯司特鈉能提高CVA 患者治療效果，改善患者肺功能，同時調(diào)節(jié)炎癥因子水平。分析后認(rèn)為，聯(lián)合使用孟魯司特鈉后，患者白三烯致炎途徑受到抑制，結(jié)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑中糖皮質(zhì)激素的抑炎作用及β2受體激動劑的平喘作用，進一步減輕了CVA 患者局部炎性反應(yīng)，氣道重塑情況得到一定改善，進一步改善患者的呼吸功能[18]。

綜上所述，CVA 患者采用布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合孟魯司特鈉治療，其治療效果得到提高，肺功能情況得到進一步改善，可能與聯(lián)合用藥對患者炎癥因子的調(diào)節(jié)作用有關(guān)，本研究中由于樣本量較少，且為單中心研究，更加深入的結(jié)論有待更大樣本的研究開展。