王天立，徐建仙，梅 牧，裴文軍

常德市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科(湖南 常德 415003)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種常見的以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病。其患病率、致死率及疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)很高，是全球性的公共衛(wèi)生問題[1]。目前認(rèn)為肺外合并癥是COPD的顯著特征，可導(dǎo)致病情加重、治療難度增大、死亡率增加[2]。外周血管疾病(peripheral artery disease，PAD)是COPD心血管合并癥之一，常被認(rèn)為與患者吸煙及持續(xù)存在的全身慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)，可導(dǎo)致患者運(yùn)動能力及健康狀況惡化[3]。踝肱指數(shù)(ankle-brachial index，ABI)測定具有操作便捷、無創(chuàng)傷、易于重復(fù)、結(jié)果準(zhǔn)確等優(yōu)點，被臨床廣泛用于PAD的評估[4-5]。膽紅素是一種較強(qiáng)的抗氧化劑，可阻止低密度脂蛋白氧化修飾，保護(hù)細(xì)胞免受氧自由基損傷，防止心腦血管事件的發(fā)生[6-7]。本文通過測量穩(wěn)定期COPD患者ABI值，并在相關(guān)因素分析中引入血清膽紅素指標(biāo)，旨在探討血清膽紅素對COPD患者周圍血管病變的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2017年1月-2019年12月常德市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科就診的穩(wěn)定期COPD患者162例，均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性感染；②腫瘤；③嚴(yán)重臟器功能不全；④外傷；⑤近期使用影響膽紅素代謝的藥物。

1.2研究方法

1.2.1 臨床及生化指標(biāo)采集 記錄患者年齡、性別、吸煙指數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI=體質(zhì)量/身高2)、血壓[收縮壓(SBP)，舒張壓(DBP)]。提取當(dāng)日空腹靜脈血，離心提取上清液后測定血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)。

1.2.2 肺功能指標(biāo) 記錄第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)及FEV1占預(yù)計值百分比(FEV1%)。

1.2.3 ABI測定 測量雙側(cè)肱動脈及足背動脈/脛后動脈收縮壓，取高值為肱動脈壓和踝動脈壓，分別計算兩側(cè)踝/肱動脈壓比值，取低值為ABI值。根據(jù)ABI值將患者分為PAD組(ABI≤0.9)75例和非PAD組(0.9

2 結(jié)果

2.1兩組相關(guān)指標(biāo)比較PDA組年齡、SBP、CRP高于非PDA組，PDA組TBIL、DBIL、IBIL、ABI低于非PDA組(P<0.05)，而性別比、吸煙指數(shù)、BMI、DBP、FEV1%、TG、TC、HDL-C、LDL-C比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組相關(guān)指標(biāo)比較

2.2ABI與其它指標(biāo)的相關(guān)性分析相關(guān)分析顯示，ABI與年齡、吸煙指數(shù)、SBP、DBP、CRP呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；ABI與TBIL、DBIL、IBIL呈正相關(guān)(P<0.05)；ABI與BMI、FEV1%、TG、TC、HDL-C、LDL-C無相關(guān)性(P>0.05)。校正年齡、吸煙指數(shù)、SBP、DBP、CRP、BMI、FEV1%、TG、TC、HDL-C、LDL-C等指標(biāo)后，偏相關(guān)分析顯示ABI與TBIL、IBIL呈正相關(guān)(P<0.05)，見表2。

表2 ABI與其他指標(biāo)相關(guān)性分析

2.3ABI影響因素的多元逐步回歸分析以ABI為因變量，其它指標(biāo)為自變量，多元逐步回歸分析顯示CRP、SBP、年齡與ABI呈負(fù)相關(guān)，TBIL與ABI呈正相關(guān)，見表3。

表3 ABI多元逐步回歸分析

3 討論

COPD患者往往存在全身炎癥反應(yīng)并累及多個組織和器官，故COPD經(jīng)常與肺外合并癥同時存在，其中心血管系統(tǒng)疾患是COPD患者最為常見的合并癥，是影響患者預(yù)后的重要因素[9]。PAD早期癥狀隱匿，往往被漏診，如何及時發(fā)現(xiàn)并治療COPD合并PAD是臨床醫(yī)師亟需關(guān)注的問題[10]。ABI是一種簡便、可重復(fù)的評估PAD嚴(yán)重程度的方法，被廣泛應(yīng)用于PAD的篩查[11]。本文通過對162例穩(wěn)定期COPD患者ABI值分析發(fā)現(xiàn)，PDA組年齡、SBP、CRP高于非PDA組(P<0.05)，提示可能有多種因素參與了COPD患者發(fā)生外周血管病變的進(jìn)程，積極控制COPD患者血壓、降低患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)等相關(guān)危險因素對于預(yù)防早期外周動脈粥樣硬化病變、改善患者預(yù)后可能有積極意義。

膽紅素是全身循環(huán)中血紅素分解代謝的最終產(chǎn)物。既往血清/血漿膽紅素水平升高被認(rèn)為是肝功能受損的不良指標(biāo)，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)[12-13]膽紅素的輕度升高可對多種氧化應(yīng)激介導(dǎo)的疾病產(chǎn)生保護(hù)作用，在動脈粥樣硬化病變中尤為明顯。本文162例穩(wěn)定期COPD患者中，PAD組TBIL、DBIL、IBIL水平明顯低于非PAD組(P<0.05)，相關(guān)分析顯示ABI值與TBIL、DBIL、IBIL呈正相關(guān)，校正年齡、吸煙指數(shù)、SBP、DBP、CRP、BMI、FEV1%、TG、TC、HDL-C、LDL-C等指標(biāo)后，偏相關(guān)分析顯示ABI與TBIL、IBIL呈正相關(guān)。多元逐步回歸分析顯示TBIL是ABI值的獨立影響因素，以上結(jié)果提示血清膽紅素水平可能影響了COPD患者外周血管動脈粥樣硬化的病理進(jìn)程。

目前研究顯示膽紅素影響動脈粥樣硬化的機(jī)制可能包括以下方面：①阻斷胞質(zhì)NADPH氧化酶(NOX)驅(qū)動的活性氧(ROS)生成，抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物，對抗血管緊張素II(ANG II)的升壓作用，保留一氧化氮(NO)的生物利用度，抑制3-硝基酪氨酸的形成。從而減少血管內(nèi)膜增厚和血管內(nèi)皮損傷[14]。②膽紅素抑制了影響粘附分子表達(dá)的氧化依賴性機(jī)制，如抑制氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)濃度，阻止P-選擇素誘導(dǎo)表達(dá)和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的白細(xì)胞粘附，阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(VCAM)介導(dǎo)的ROS產(chǎn)生和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活性，減少淋巴細(xì)胞跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移以及單核細(xì)胞趨化蛋白和單核細(xì)胞集落刺激因子釋放，從而降低白細(xì)胞粘附、轉(zhuǎn)運(yùn)和內(nèi)皮功能障礙[15-16]。③膽紅素激活芳烴受體并與過氧化物酶體增殖物激活的受體α相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂質(zhì)/膽固醇代謝調(diào)控基因的表達(dá)，使總膽固醇和LDL-C濃度降低，減少脂質(zhì)蓄積及粥樣硬化斑塊形成[17]。④抑制膠原蛋白和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，并通過誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生、心磷脂氧化、線粒體功能障礙、細(xì)胞色素c釋放等途徑促進(jìn)血小板凋亡并抑制血小板活化，從而減少血栓形成和隨后的器官缺血[18]。

本研究結(jié)果顯示COPD患者血清TBIC與ABI值具有相關(guān)性，生理范圍內(nèi)TBIC與ABI值呈正相關(guān)，提示膽紅素可能參與了COPD患者外周動脈粥樣硬化的病理過程。在COPD及其合并癥管理中能否把血清膽紅素水平作為外周動脈粥樣硬化的預(yù)警標(biāo)志物，能否通過調(diào)整血清膽紅素水平延緩COPD患者PAD等血管合并癥的發(fā)生，這些問題都值得進(jìn)一步研究。