張小鵬,胡川,王遠(yuǎn)賀,王鴻宇,田少奇

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外科,山東 青島 266003； 2 青州市人民醫(yī)院骨三科)

纖維肉瘤屬于軟組織肉瘤，是一種間充質(zhì)來(lái)源的罕見(jiàn)但是高度惡性的軟組織腫瘤。其可發(fā)生于全身各個(gè)部位，而四肢是最常見(jiàn)的原發(fā)部位[1]。相較于其他軟組織肉瘤，纖維肉瘤具有更高的復(fù)發(fā)率，且預(yù)后更差。既往研究表明，纖維肉瘤病人5年生存率為40%～60%[2]。近年來(lái)，隨著新輔助化療和保肢手術(shù)等多種治療方式的發(fā)展,四肢纖維肉瘤病人的預(yù)后和生活質(zhì)量有了很大的提高。然而，目前仍有大量病人因腫瘤復(fù)發(fā)或治療效果不佳而死亡。 既往研究結(jié)果顯示，年齡、性別、腫瘤病理分級(jí)、手術(shù)治療情況、腫瘤大小和Ki-67指數(shù)等為纖維肉瘤病人的預(yù)后相關(guān)因素[3-4]。近年來(lái)，整合多種預(yù)后指標(biāo)的列線(xiàn)圖得到了大量的研究和臨床應(yīng)用[4-9]。但是，目前尚無(wú)研究基于四肢纖維肉瘤病人的臨床病理資料建立專(zhuān)門(mén)預(yù)測(cè)該類(lèi)病人生存率的列線(xiàn)圖。本研究通過(guò)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果 (SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)獲取并分析相關(guān)數(shù)據(jù)，研究四肢纖維肉瘤病人的生存相關(guān)因素，并建立預(yù)測(cè)四肢纖維肉瘤病人1、3和5年總體生存率的列線(xiàn)圖。

1 資料和方法

1.1 資料收集

通過(guò)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)(SEER*Stat 8.3.6軟件)回顧性收集2004—2015年診斷為四肢纖維肉瘤的病人。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①2004—2015年被診斷為纖維肉瘤的病人；②腫瘤原發(fā)部位為四肢。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：①有既往腫瘤病史；②診斷年齡<18歲；③重要臨床信息未知，包括病理分期、美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)分期、治療信息、種族信息和腫瘤大小等。

1.2 納入指標(biāo)及處理

本研究納入研究的變量包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、腫瘤特征信息和治療信息。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息包括年齡、性別和種族；腫瘤信息包括腫瘤原發(fā)部位、腫瘤病理分級(jí)、腫瘤T分期、腫瘤N分期、腫瘤M分期、腫瘤AJCC分期和腫瘤直徑；治療信息包括是否放療、是否化療和手術(shù)治療。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)病人年齡和腫瘤大小為連續(xù)性變量，本研究采用X-tile軟件尋找最佳截?cái)嘀挡勺兞哭D(zhuǎn)換為分類(lèi)變量[10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用R 3.6.1和SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有入選病人被隨機(jī)分為訓(xùn)練集(70%)和驗(yàn)證集(30%)。在本研究中，訓(xùn)練集被用以確定生存相關(guān)因素和列線(xiàn)圖的建立，驗(yàn)證集用于列線(xiàn)圖的驗(yàn)證。分類(lèi)變量組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，采用單因素Cox回歸分析確定與四肢纖維肉瘤病人生存相關(guān)的因素，將單因素Cox回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的變量納入多因素Cox回歸分析以確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素。基于影響四肢纖維肉瘤病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使用R軟件中的“rms”和“regplot”程序包建立列線(xiàn)圖。采用一致性指數(shù)(C指數(shù))、受試者工作特征(ROC)曲線(xiàn)、校正曲線(xiàn)和臨床決策曲線(xiàn)驗(yàn)證模型的可靠性。最后，基于所建立的列線(xiàn)圖和X-tile軟件，將病人分為高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)共3組，繪制生存曲線(xiàn)并應(yīng)用Kaplan-Meier(K-M)和Log-rank檢驗(yàn)方法確定3組病人之間的預(yù)后差異。以P<0.05為差異有顯著意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究對(duì)象基本信息

本研究共納入四肢纖維肉瘤病人846例，其篩選流程見(jiàn)圖1。846例病人中男436例，女410例；絕大多數(shù)病人為白人； 594例病人納入訓(xùn)練集，252例病人納入驗(yàn)證集，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集病人年齡、性別、種族、腫瘤部位、腫瘤直徑、病理分級(jí)、AJCC分期、T分期、N分期、M分期和治療情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。病人隨訪(fǎng)時(shí)間為0～155個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為50個(gè)月。211例病人在隨訪(fǎng)期間死亡，病死率為24.9%。

圖1 四肢纖維肉瘤病人篩選流程圖

2.2 四肢纖維肉瘤病人預(yù)后相關(guān)因素

單因素Cox回歸分析顯示，年齡(67～79歲：HR=2.461，95%CI=1.668～3.632;>79歲：HR=6.126，95%CI=4.127～9.095)、腫瘤直徑(5.5～11.2 cm:HR=1.565，95%CI=1.062～2.304;>11.2 cm：HR=3.264，95%CI=2.172～4.907)、腫瘤病理分級(jí)(Ⅱ級(jí):HR=2.439，95%CI=1.190～4.995;Ⅲ級(jí)：HR=2.848，95%CI=1.352～5.998;Ⅳ級(jí):HR=4.680，95%CI=2.330～9.400)、AJCC分期(HR=2.519，95%CI=1.817～3.493)、N1分期(HR=7.920，95%CI=3.227～19.440)、M1分期(HR=5.883，95%CI=3.587～9.647)、手術(shù)治療(HR=0.338，95%CI=0.158～0.723)和化療(HR=1.877，95%CI=1.250～2.816)為四肢纖維肉瘤病人預(yù)后的相關(guān)因素(P<0.05)。將上述變量納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示病人的年齡(>79歲：HR=8.576，95%CI=5.571～13.200；67～79歲：HR=2.941，95%CI=1.944～4.450)、腫瘤直徑>11.2 cm(HR=3.388，95%CI= 2.036～5.637)、腫瘤病理分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)(Ⅲ級(jí)：HR=2.339，95%CI=1.066～5.133;Ⅳ級(jí)：HR=2.891，95%CI=1.345～6.218)、N1分期(HR=3.135，95%CI=1.170～8.403)、M1分期(HR=4.222，95%CI=2.336～7.631)和手術(shù)治療(HR=0.288，95%CI=0.129～0.646)是四肢纖維肉瘤病人的獨(dú)立預(yù)后相關(guān)因素(P<0.05)，其中病人年齡、腫瘤直徑、腫瘤病理分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)、N1分期和M1分期是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而手術(shù)治療為保護(hù)因素。見(jiàn)圖2。

圖2 四肢纖維肉瘤病人預(yù)后的單因素和多因素Cox回歸分析

2.3 預(yù)測(cè)四肢纖維肉瘤病人預(yù)后的列線(xiàn)圖的建立及驗(yàn)證

基于多因素Cox回歸分析結(jié)果，將年齡、腫瘤直徑、腫瘤病理分級(jí)、N分期、M分期和手術(shù)治療6個(gè)獨(dú)立預(yù)后相關(guān)因素納入構(gòu)建列線(xiàn)圖，得到四肢纖維肉瘤病人1、3、5年總生存率的預(yù)測(cè)圖(圖3)。在訓(xùn)練集的內(nèi)部驗(yàn)證中，列線(xiàn)圖的C指數(shù)為0.792(95%CI=0.757～0.827)。列線(xiàn)圖的校準(zhǔn)曲線(xiàn)分析表明，該列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)的1、3、5年總生存率與實(shí)際生存率之間具有良好的一致性(圖4A～C)。此外，臨床決策曲線(xiàn)結(jié)果表明該列線(xiàn)圖在預(yù)測(cè)四肢纖維肉瘤病人1、3、5年總生存率中具有良好的臨床效用(圖4D～F)。驗(yàn)證集中，列線(xiàn)圖的C指數(shù)為0.780(95%CI=0.717～0.843)。校準(zhǔn)曲線(xiàn)和臨床決策曲線(xiàn)結(jié)果同樣表明該列線(xiàn)圖具有較高的一致性和臨床應(yīng)用價(jià)值(圖5)。

2.4 列線(xiàn)圖與獨(dú)立預(yù)后相關(guān)因素的ROC曲線(xiàn)比較

應(yīng)用R軟件“survivalROC”程序包繪制了年齡、腫瘤直徑、腫瘤病理分級(jí)、N分期、M分期和手術(shù)治療情況6個(gè)獨(dú)立預(yù)后相關(guān)因素和列線(xiàn)圖的ROC曲線(xiàn)，包括1、3和5年的ROC曲線(xiàn)。結(jié)果顯示，6個(gè)獨(dú)立預(yù)后相關(guān)因素均具有一定的預(yù)后預(yù)測(cè)能力(AUC>0.5)(圖6)。但是，無(wú)論在訓(xùn)練集還是驗(yàn)證集中，列線(xiàn)圖的AUC始終大于任何1項(xiàng)獨(dú)立預(yù)后相關(guān)因素的AUC，包括1、3和5年(圖6)。因此，整合6個(gè)變量的列線(xiàn)圖較各變量單獨(dú)預(yù)測(cè)四肢纖維肉瘤病人的預(yù)后具有更佳的預(yù)測(cè)能力。

圖中變量所對(duì)應(yīng)的矩形面積大小反映該變量所對(duì)應(yīng)的樣本量。圖中紅色點(diǎn)為：根據(jù)每一變量的單獨(dú)得分相加可得總分值，根據(jù)總分值垂直向下投射即可得到四肢纖維肉瘤病人的1、3、5年總生存率的預(yù)測(cè)值。

A:訓(xùn)練集1年校準(zhǔn)曲線(xiàn)；B:訓(xùn)練集3年校準(zhǔn)曲線(xiàn)；C:訓(xùn)練集5年校準(zhǔn)曲線(xiàn)；D:訓(xùn)練集1年臨床決策曲線(xiàn)；E:訓(xùn)練集3年臨床決策曲線(xiàn)；F:訓(xùn)練集5年臨床決策曲線(xiàn)。

A:驗(yàn)證集1年校準(zhǔn)曲線(xiàn)；B:驗(yàn)證集3年校準(zhǔn)曲線(xiàn)；C:驗(yàn)證集5年校準(zhǔn)曲線(xiàn)；D:驗(yàn)證集1年臨床決策曲線(xiàn)；E:驗(yàn)證集3年臨床決策曲線(xiàn)；F:驗(yàn)證集5年臨床決策曲線(xiàn)。

2.5 基于列線(xiàn)圖的危險(xiǎn)分層系統(tǒng)

通過(guò)列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)個(gè)體病人危險(xiǎn)評(píng)分，應(yīng)用X-tile軟件確定2個(gè)截?cái)嘀?243分和277分)，并將病人分為低風(fēng)險(xiǎn)(總分<243)、中風(fēng)險(xiǎn)(243≤總分≤277)與高風(fēng)險(xiǎn)(總分>277)。在訓(xùn)練集中，低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)的病人數(shù)量分別為370、161和63例。生存曲線(xiàn)分析顯示，3組病人預(yù)后差異有顯著性(P<0.000 1)(圖7A)。應(yīng)用相同的分層方法，將驗(yàn)證集病人進(jìn)行危險(xiǎn)分層，低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)病人數(shù)量分別為164、59和29例，生存曲線(xiàn)分析顯示，3組病人間預(yù)后差異有顯著性(P<0.000 1)(圖7B)。因此，基于列線(xiàn)圖的危險(xiǎn)分層系統(tǒng)可以將四肢纖維肉瘤病人的生存進(jìn)行顯著區(qū)分。

3 討 論

四肢纖維肉瘤是一種相對(duì)罕見(jiàn)的惡性腫瘤，目前尚無(wú)研究基于大樣本隊(duì)列研究四肢纖維肉瘤病人的預(yù)后因素。本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)四肢纖維肉瘤病人數(shù)據(jù)，以確定其獨(dú)立預(yù)后因素，并建立列線(xiàn)圖。本研究結(jié)果顯示，病人年齡、腫瘤直徑、腫瘤病理分級(jí)、N分期、M分期和手術(shù)治療是四肢纖維肉瘤病人的獨(dú)立預(yù)后相關(guān)因素；并建立了可視化的列線(xiàn)圖供臨床應(yīng)用。通過(guò)C指數(shù)、ROC曲線(xiàn)、校準(zhǔn)曲線(xiàn)和臨床決策曲線(xiàn)分析表明，基于上述6項(xiàng)臨床常見(jiàn)指標(biāo)的列線(xiàn)圖具有良好的預(yù)后預(yù)測(cè)能力。最后，基于列線(xiàn)圖的危險(xiǎn)分層進(jìn)一步增強(qiáng)了臨床應(yīng)用價(jià)值，可幫助臨床醫(yī)生對(duì)病人預(yù)后進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)測(cè)以制定個(gè)體化治療方案。

本文多因素分析結(jié)果表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，四肢纖維肉瘤病人預(yù)后逐漸變差。目前大量研究表明，年齡與各種癌癥的生存結(jié)果有關(guān)，纖維肉瘤病人也是如此[4]。高齡病人通常伴有更多的慢性病或術(shù)后并發(fā)癥，使得他們的預(yù)后受到更多不利因素的影響[4]。本文研究通過(guò)X-tile軟件確定了腫瘤直徑的2個(gè)最佳截?cái)嘀?；多因素分析結(jié)果表明，低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)組病人間預(yù)后存在顯著差異，且腫瘤直徑越大者預(yù)后越差。雖然目前尚無(wú)研究報(bào)道四肢纖維肉瘤病人腫瘤直徑和病人預(yù)后的關(guān)系，但這兩者的關(guān)系在其他四肢腫瘤中得到了大量報(bào)道[7-8,11-12]。

A：訓(xùn)練集1年的ROC曲線(xiàn)；B：訓(xùn)練集3年的ROC曲線(xiàn)；C：訓(xùn)練集5年的ROC曲線(xiàn)；D：驗(yàn)證集1年的ROC曲線(xiàn)；E：驗(yàn)證集3年的ROC曲線(xiàn)；F：驗(yàn)證集5年的ROC曲線(xiàn)。

A：訓(xùn)練集高、中和低風(fēng)險(xiǎn)組病人的生存曲線(xiàn)；B：驗(yàn)證集高、中和低風(fēng)險(xiǎn)組病人的生存曲線(xiàn)。

YE等[7]研究結(jié)果表明，腫瘤直徑越大，病人總死亡率和腫瘤特異死亡率越高。這一結(jié)論在四肢平滑肌肉瘤、四肢骨肉瘤和四肢黏液型脂肪肉瘤中同樣得到了證實(shí)[8,11-13]。

AJCC分期系統(tǒng)是臨床中常用的病人預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)，大量研究建立并驗(yàn)證了基于AJCC分期系統(tǒng)的臨床預(yù)測(cè)模型，結(jié)果表明，整合AJCC分期系統(tǒng)和其他預(yù)后相關(guān)變量所建立的臨床預(yù)測(cè)模型可以較單獨(dú)使用AJCC分期系統(tǒng)更好地預(yù)測(cè)腫瘤病人的預(yù)后[9,13-14]。本研究結(jié)果表明，AJCC N分期和AJCC M分期是四肢纖維肉瘤病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，N分期和M分期越高則病人預(yù)后越差；ROC曲線(xiàn)分析顯示，N分期和M分期均具有一定的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值(ROC>0.5)。但是，相較于整合多變量的列線(xiàn)圖，N分期和M分期單獨(dú)預(yù)測(cè)四肢纖維肉瘤病人預(yù)后的AUC較小。因此，在四肢纖維肉瘤病人中，整合AJCC分期系統(tǒng)和其他預(yù)后相關(guān)變量所建立的臨床預(yù)測(cè)模型，較單獨(dú)使用AJCC分期系統(tǒng)可以更好地預(yù)測(cè)病人的預(yù)后。

本文研究結(jié)果顯示，手術(shù)情況是四肢纖維肉瘤病人的預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。手術(shù)切除仍然是四肢軟組織肉瘤的治療基礎(chǔ)。在上世紀(jì)70年代以前，截肢手術(shù)是四肢軟組織肉瘤病人的主要治療手段[7]。近年來(lái)，放療聯(lián)合腫瘤切除術(shù)為四肢軟組織肉瘤的主要治療方式，且以術(shù)后聯(lián)合放療常見(jiàn)[15]。放療聯(lián)合手術(shù)的綜合治療模式取得了良好的效果。腫瘤病理分級(jí)與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)，本研究結(jié)果表明，腫瘤病理分級(jí)是四肢纖維肉瘤病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究也表明，腫瘤病理分級(jí)與病人術(shù)后的轉(zhuǎn)移以及死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[7]。但是，病理分級(jí)常用于指導(dǎo)治療手段的選擇，而單獨(dú)利用腫瘤病理分級(jí)預(yù)測(cè)病人的預(yù)后并不理想[16-17]。

本研究也有一定的局限性。首先，本研究是一項(xiàng)回顧性研究，并且數(shù)據(jù)來(lái)源于公共數(shù)據(jù)庫(kù)，可供研究的臨床資料有限；許多可能與預(yù)后相關(guān)的因素未被納入本研究，這需要將來(lái)使用前瞻性收集的數(shù)據(jù)對(duì)本文列線(xiàn)圖進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。其次，本研究未針對(duì)具體的治療方式與病人預(yù)后之間的關(guān)系展開(kāi)研究。最后，該模型是基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)建立的，納入樣本以西方人群為主，而中國(guó)人的數(shù)據(jù)較少。該模型在中國(guó)人中的應(yīng)用價(jià)值需要進(jìn)一步采用中國(guó)人的數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證。

綜上所述，病人年齡、腫瘤直徑、腫瘤病理分級(jí)、N分期、M分期和手術(shù)治療情況是四肢纖維肉瘤病人的獨(dú)立預(yù)后相關(guān)因素，基于上述6個(gè)變量建立的列線(xiàn)圖可以良好地預(yù)測(cè)四肢纖維肉瘤病人的1、3和5年總生存率，且預(yù)測(cè)能力優(yōu)于各變量單獨(dú)應(yīng)用?；谠摿芯€(xiàn)圖的風(fēng)險(xiǎn)分層有助于臨床醫(yī)生評(píng)估病人的預(yù)后，進(jìn)而制訂個(gè)體化的治療方式以期改善治療效果和病人預(yù)后。