劉夢玥，王晨堯，張 昕，朱瑞芳，曹 妍，馮耀清，韓世范

目前，非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率已躍升至29.2%[1]；對該疾病發(fā)病機(jī)制的了解也不斷深入，為突出代謝因素在這類肝臟疾病中的核心地位，2020年5月，來自22個國家的專家小組在權(quán)威雜志《肝病雜志》發(fā)表共識聲明，提出將“非酒精性脂肪性肝病”(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)這一命名改為“代謝相關(guān)脂肪性肝病”(metabolic dysfunction associated fatty liver disease,MAFLD)[2]。該疾病尚無有效的治療藥物，至今在美國和歐盟尚無藥物獲批用于治療該疾病[3-4]，其一線治療方案為治療性生活方式改變。脂肪肝病人知曉合理飲食及運(yùn)動的重要性，可是仍然很難堅持。尋找一種簡便易行的輔助治療MAFLD的方法尤為必要。實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，有中度脂肪肝病人早上飲用1支沙棘醋飲、晚上飲用1支苦蕎醋飲，期間未改變生活方式，連續(xù)飲用半年后中度脂肪肝消失。若該醋飲確實(shí)有效，可以為脂肪肝病人提供一種新的健康選擇?？嗍w、沙棘醋飲由山西特色藥食同源食物苦蕎、沙棘經(jīng)固態(tài)發(fā)酵、多次發(fā)酵、多菌共酵而來，富集了功能因子黃酮、有機(jī)酸，降低了酸度。研究表明，苦蕎黃酮、沙棘黃酮、有機(jī)酸可以通過抑制膽固醇合成及減輕肝臟脂質(zhì)沉積[5]、抗氧化[6-7]、下調(diào)促炎因子表達(dá)[8-9]、減輕胰島素抵抗[10]、調(diào)節(jié)腸道菌群[11-12]、抑制肝臟纖維化[13]，在MAFLD的發(fā)生發(fā)展過程中起到緩解和調(diào)節(jié)的作用[14-15]。在對苦蕎醋飲及沙棘醋飲進(jìn)行充分調(diào)研的基礎(chǔ)之上，本研究擬通過人群醋飲生活方式干預(yù)，探究苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用對MAFLD病人的作用,對其療效進(jìn)行評價及驗(yàn)證，以更好地為病人提供飲食指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采取在體檢中心張貼招募海報及電話聯(lián)系的方式進(jìn)行MAFLD志愿者招募。參考保健食品人體試食實(shí)驗(yàn)要求(2020年版)[16]，觀察組和對照組有效病例均不少于50例，考慮10%的失訪率，因此本研究共納入110例研究對象。讓病人進(jìn)行醋飲試飲，簽署知情同意書，收集基線資料后通過SPSS 25.0軟件生成隨機(jī)數(shù)字，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為觀察組(苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用組)和對照組，每組55例。本研究通過山西醫(yī)科大學(xué)倫理委員會審核。納入標(biāo)準(zhǔn)：①被診斷為MAFLD?；诟位顧z組織學(xué)或影像學(xué)甚至血液生物標(biāo)志物檢查提示存在脂肪肝，同時滿足超重/肥胖、2 型糖尿病、代謝功能障礙3項(xiàng)中的一個條件[3]。②進(jìn)行過醋飲試飲,研究期間不服用降血脂、降血糖、保護(hù)肝臟功能的藥物，志愿受試保證配合的人群；③自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18歲以下者；②妊娠或哺乳期婦女；③合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病、精神病的受試者；④慢性胃炎、胃潰瘍及正在服用碳酸氫鈉等堿性藥物的不適宜飲醋者；⑤合并有并發(fā)癥或無并發(fā)癥但有器官功能改變的糖尿病者；⑥特殊類型脂肪肝，如由某些藥物、環(huán)境毒素導(dǎo)致的脂肪肝。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性較差的受試者(每月拍照的醋飲空瓶數(shù)未過半)；②受試者因個人原因不愿或無法再配合研究需要，研究中自行退出；③失訪的病例。中止研究標(biāo)準(zhǔn)：受試者長期喝醋飲后引發(fā)胃部疾?。煌话l(fā)嚴(yán)重疾病(肺炎、心臟病等)，經(jīng)評價后不再適合繼續(xù)飲醋者。研究過程中觀察組失訪3例，剔除2例；對照組失訪6例，1例自行退出，最終觀察組50例、對照組48例病人完成研究并進(jìn)入資料分析。兩組病人基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 材料 選用生產(chǎn)批次為20191227的苦蕎醋飲、沙棘醋飲。苦蕎、沙棘醋飲食品經(jīng)營許可證編號：JY11401000008351；食品生產(chǎn)許可證編號：SC10314070112628；產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)號：GB7101；符合GB7101—2015《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 飲料》。醋飲由山西新醋科技公司提供。

1.3 研究方案 觀察組給予苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用。醋飲飲用方式：每日晨起飲用1支沙棘醋飲，以抗疲勞，每日睡前飲用1支苦蕎醋飲，以肝解毒；開蓋后直接飲用、一次性飲完；連續(xù)飲用3個月。研究者每月為病人郵寄醋飲，第1個月為病人郵寄醋飲時內(nèi)附研究說明書(內(nèi)含醋飲飲法、醋飲檢測報告、醋飲常見問題答疑、醋飲輔助治療代謝相關(guān)性脂肪肝相關(guān)機(jī)制及文獻(xiàn)支撐)。督促病人飲用醋飲：每月要求病人將醋飲空瓶倒立拍照，并上報醋飲支數(shù)。醋飲支數(shù)最低要求為30支，若醋飲支數(shù)未超過30支，則不會郵寄下個月的醋飲；建立微信群聊，每晚在群內(nèi)督促病人飲用醋飲；每月微信或電話隨訪病人，收集病人反饋：第1個月2周隨訪1次，主要詢問受試者醋飲服用期間的自我感覺癥狀，是否可以耐受以及有無不良反應(yīng)，并做好記錄。第2個月、第3個月以督促為主，鼓勵受試者堅持飲用。

對照組每月進(jìn)行團(tuán)體線上健康教育：在微信群內(nèi)了解病人脂肪肝應(yīng)對方式及健康教育需求后，每月月初召開視頻會議進(jìn)行健康教育，每期圍繞一個主題展開，第1期主題為科學(xué)認(rèn)識脂肪肝；第2期主題為脂肪肝病人如何更好地進(jìn)行飲食和運(yùn)動，為病人澄清常見的飲食及運(yùn)動誤區(qū)；第3期主題為為什么要重視脂肪肝。同時為病人發(fā)放脂肪肝知識手冊，幫助病人正確認(rèn)識脂肪肝，引導(dǎo)病人重視脂肪肝。

1.4 觀察指標(biāo) ①醋飲飲用情況：醋飲飲用總支數(shù)及月均醋飲飲用支數(shù)。②兩組病人MAFLD緩解有效率：脂肪肝分級減輕或消失為有效；脂肪肝分級未變或加重為無效。脂肪肝分級標(biāo)準(zhǔn)，即肝臟近場回聲增強(qiáng)，但血管和膈肌顯示正常為輕度；肝內(nèi)血管結(jié)構(gòu)顯示差為中度，未見膈肌和深部肝實(shí)質(zhì)為重度[16]。③血脂：比較兩組受試者研究前后血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參考保健食品療效評價標(biāo)準(zhǔn)(2020年版)[17]。④空腹血糖：干預(yù)前后對兩組病人空腹血糖水平進(jìn)行比較。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參考保健食品療效評價標(biāo)準(zhǔn)(2020年版)[17]。⑤肝功能：干預(yù)前后對兩組病人丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1 醋飲飲用情況 觀察組病人3個月內(nèi)應(yīng)飲用醋飲180支。醋飲支數(shù)記錄以病人每月發(fā)來的醋飲空瓶照片為準(zhǔn)。3個月內(nèi)有18例(36%)飲用醋飲支數(shù)為161～180支，28例(56%)飲用支數(shù)為141～160支，4例(8%)飲用支數(shù)為120～140支。第1個月月均醋飲飲用支數(shù)為53支，第2個月月均醋飲飲用支數(shù)為49支，第3個月月均醋飲飲用支數(shù)為42支。月均醋飲飲用支數(shù)隨時間而不斷下降。

2.2 病人脂肪肝分級改善有效率比較(見表2)。

表2 兩組病人脂肪肝改善有效率比較 單位：例(%)

2.3 觀察組病人脂肪肝改善情況分層分析 飲用依從性高、女性、輕度脂肪肝、不飲酒、規(guī)律鍛煉、普通飲食、病程較短的脂肪肝病人的分級更易有效改善。見表3。

表3 觀察組病人脂肪肝改善情況分層分析(n=50)

2.4 兩組病人血脂水平變化比較(見表4)

表4 兩組病人干預(yù)前后血脂水平比較 單位：mmol/L

2.5 兩組病人干預(yù)前后空腹血糖水平比較(見表5)

表5 兩組病人干預(yù)前后空腹血糖水平比較 單位：mmol/L

2.6 兩組病人干預(yù)前后肝功能比較(見表6)

表6 兩組病人干預(yù)前后肝功能比較 單位：U/L

3 討論

3.1 苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用可輔助緩解MAFLD 本研究中苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用的觀察組在緩解MAFLD方面的作用優(yōu)于對照組。分層分析結(jié)果表明，飲用依從性高、女性、輕度脂肪肝、不飲酒、規(guī)律鍛煉、普通飲食、病程較短的脂肪肝病人的脂肪肝分級更易有效改善。女性病人脂肪肝分級改善率高于男性病人，這與女性脂肪肝病人醋飲依從性較高有關(guān)，女性病人的平均醋飲飲用支數(shù)比男性高5支。本研究中不飲酒、規(guī)律鍛煉、普通飲食、病程較短病人脂肪肝分級相對更低，不飲酒、規(guī)律鍛煉、普通飲食、病程5年以內(nèi)的病人中輕度脂肪肝占比較高，因此脂肪肝分級改善率相對較高。Meta分析結(jié)果表明，吸煙是脂肪肝的危險因素[18]，理論上來講，飲用醋飲的非吸煙病人脂肪肝分級改善率應(yīng)該高于吸煙病人，本研究中吸煙病人脂肪肝分級改善率高于非吸煙病人，該結(jié)果是否是小樣本下的特例，需進(jìn)一步考證，下一步應(yīng)該擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究雖然從臨床研究上證實(shí)了苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用可以有效緩解MAFLD，但未從具體作用機(jī)制上證明其原因。氧化應(yīng)激、炎癥、胰島素抵抗、腸道菌群失衡等因素相互影響，共同作用導(dǎo)致脂肪肝不斷進(jìn)展?？嗍w、沙棘醋飲聯(lián)合飲用對脂肪肝的作用機(jī)制可能是多層次、多靶點(diǎn)、多方位的，本課題組已開展苦蕎醋飲、沙棘醋飲聯(lián)合對脂肪肝大鼠脂肪肝及血糖、血脂、肝功能影響的動物實(shí)驗(yàn)，意在探究其具體作用機(jī)制。

3.2 苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用降低MAFLD病人的血脂、血糖及肝功能效果有待進(jìn)一步探討 研究表明，黃酮可以有效治療血脂異常[19]，苦蕎黃酮達(dá)到91 mg/kg以上能夠有效降低小鼠的血脂水平[20]，苦蕎醋飲中的苦蕎黃酮含量為179.15 mg/100 g,遠(yuǎn)大于該劑量，但本研究結(jié)果顯示，苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用并不能降低MAFLD病人的血脂水平。目前，病人對有助于調(diào)節(jié)血糖的健康食物的需求越來越大，醋已被證明是這樣一種食物[21]。研究表明，醋降血糖的關(guān)鍵成分是乙酸，食用醋的用量可能是血糖調(diào)控效果的關(guān)鍵，有效量大約為6%乙酸濃度的醋30 mL左右[22]。苦蕎醋飲、沙棘醋飲為保證醋飲更易被接受，將乙酸濃度降低到1%，可能一定程度上影響了醋飲降血糖作用的發(fā)揮。張怡[23]納入12篇黃酮對NAFLD的研究進(jìn)行系統(tǒng)評價與Meta分析，結(jié)果表明，黃酮可以顯著降低MAFLD病人的ALT、AST水平，但是本研究顯示，苦蕎、沙棘醋飲組合不能降低MAFLD病人的ALT、AST水平。

推測醋飲不能降低MAFLD病人血糖、血脂、肝功能的原因有:①醋飲固態(tài)發(fā)酵過程中產(chǎn)生了新的微生物菌群及代謝物[24]，可能會抑制或拮抗黃酮的降血脂、降血糖、保護(hù)肝功能的效果；②可能與苦蕎黃酮、沙棘黃酮劑量不足或研究周期較短有關(guān)。目前，人體黃酮攝入對血脂、血糖、肝功能影響的量-時-效關(guān)系尚不明確，需要進(jìn)一步研究來明確。

4 結(jié)論

與對照組相比，苦蕎醋飲、沙棘醋飲連續(xù)飲用3個月可以有效改善MAFLD分級；暫不能認(rèn)為該組合可以改善MAFLD病人的血脂、血糖、肝功能，可能與醋飲功能因子黃酮類物質(zhì)的含量尚未達(dá)到人體有效劑量或研究周期不足有關(guān)。