林清，高麗麗，石春蘭

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州 350003

0 引言

抑郁癥（major depressive disorder，MDD）是一種以情緒低落、意志活動(dòng)減低、思維遲緩、興趣缺乏為主要表現(xiàn)的精神疾患。不僅患病率高、自殘率高，且存在高復(fù)發(fā)率，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抑郁癥發(fā)病率高達(dá)31.2%，其醫(yī)療負(fù)擔(dān)在所有疾病中排名第二[1]。其高致殘率，甚至成為美洲國家自殘的首要原因[2]。MDD不僅對(duì)個(gè)人生活甚至對(duì)整個(gè)家庭造成極大影響。2019年世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)[3]顯示，全世界MDD發(fā)病率達(dá)3.1%，而據(jù)我國流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示MDD發(fā)病率達(dá)5%～6%，女性居多，大部分首次發(fā)作患者集中在30歲左右[4]。失眠是指患者的睡眠時(shí)間不足、睡眠質(zhì)量變差以及睡眠習(xí)慣的改變，每年失眠人數(shù)達(dá)全球30%，且與年齡增長密切相關(guān)[5]，在我國成人失眠的發(fā)病率近40%，遠(yuǎn)高于世界平均水平的27%，在抑郁癥伴隨癥狀中，失眠成為主要困擾。抑郁癥與失眠關(guān)系密切，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查研究，抑郁障礙患者的失眠發(fā)生率高于普通人群，并且在失眠患者中，抑郁障礙的發(fā)生率也高于常人。長期以來，西醫(yī)聯(lián)合治療抑郁癥伴失眠多是利用抗抑郁與抗睡眠障礙藥物相結(jié)合，盡管具一定效果，但長期用藥所帶來的不良反應(yīng)使療效并不理想，中西藥聯(lián)合應(yīng)用能夠在提高治療效果、降低西藥的不良反應(yīng)。本文將從中西醫(yī)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)、中西藥聯(lián)合治療抑郁癥伴失眠的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 西醫(yī)對(duì)抑郁癥伴失眠的認(rèn)識(shí)

目前研究表明，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）的改變?cè)谝钟粽系K的病理生理學(xué)中起著重要作用。該網(wǎng)絡(luò)認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生可能與炎癥、腦源性營養(yǎng)神經(jīng)因子、GABA系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（5-TH）、去甲腎上腺素和多巴胺釋放密切相關(guān)[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞的表型變化與神經(jīng)炎癥相關(guān)，包括形態(tài)差異、氧化應(yīng)激及細(xì)胞因子的釋放，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，許多抗抑郁藥如選擇性5-TH再攝取抑制藥能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞作用[7]。抑郁癥基礎(chǔ)上所導(dǎo)致的睡眠異常，發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，存在許多假說，目前傾向考慮神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)改變、內(nèi)分泌軸功能亢進(jìn)抑或激素釋放異常相關(guān)。過度覺醒在重度抑郁伴失眠中成為重要機(jī)制。

2 中醫(yī)對(duì)抑郁癥伴失眠的認(rèn)識(shí)

抑郁癥屬中醫(yī)“郁證”范疇，病位多責(zé)之心肝，《類經(jīng)》：“情志之病，雖五臟各有所屬，無不從心而發(fā)”，血為氣之母，氣血不調(diào)則生郁；又有《古今醫(yī)統(tǒng)大全》中所言：“則肺金太過，而木郁之病生焉”，肺氣宣發(fā)太過，肝喜調(diào)達(dá)而惡抑郁，肝主疏泄，情志過用或不及損失臟腑，影響氣機(jī)調(diào)達(dá)，變化乃生郁癥。情志不遂最先傷及氣機(jī)，七情中多以思、怒為主要情緒因素，結(jié)合體質(zhì)與個(gè)性[8]。基于此病機(jī)，《辨證錄》談及“肝血虛則魂越，游魂亦因虛變也”，中醫(yī)認(rèn)為從補(bǔ)益肝血角度出發(fā)，使肝魂得安，肝郁自除，為論治郁證提供了新思路[9]。失眠乃中醫(yī)所言“目不瞑”“不得眠”[10]，病機(jī)一者陰陽失交所致，陰虛無法斂陽，陽未入于陰浮越于外致失眠?！鹅`樞 邪客》曰“衛(wèi)氣獨(dú)衛(wèi)其外，行于陽，不得入于陰……行于陽則陽氣盛，陽氣盛則陽蹺陷，不得入于陰，陰虛故目不暝”，充分說明二者乃營衛(wèi)不和，衛(wèi)氣于半夜入陰則能眠，衛(wèi)陽夜不歸陰致不寐[11]。論發(fā)病臟腑，心、肝、肺、腎等各臟皆可致不寐[12]。而自古不同醫(yī)家對(duì)不寐發(fā)病的機(jī)制各有分說，徐叔微稱肝經(jīng)血虛，魂不守舍，精神不安所致；更是提出“日午夜臥服”用藥可助藥力。張介賓分不寐為有邪、無邪兩種類型。病機(jī)二者與神明失養(yǎng)不安、肝失條達(dá)、情志不暢相關(guān)。病位都涉及心、肝、脾、腎、腦髓。足以見中醫(yī)早將情志與不寐密切聯(lián)系。無論病機(jī)如何，臨床治療都是據(jù)辨證論治進(jìn)行治療，通過改變內(nèi)環(huán)境，調(diào)整臟腑陰陽互用改善患者臨床癥狀。

3 抑郁與失眠的相關(guān)性

失眠是抑郁癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。研究提示下丘腦、海馬等是調(diào)節(jié)情感的重要的區(qū)域，這些區(qū)域會(huì)釋放神經(jīng)肽Y（NPY）與P物質(zhì)（SP），與神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生聯(lián)系，對(duì)生物節(jié)律進(jìn)行調(diào)控。抑郁伴失眠患者的NPY較健康人群水平更低，且NPY水平與睡眠質(zhì)量存在正相關(guān)性[13]。除了NPY，大腦右側(cè)海馬旁回功能與抑郁程度呈負(fù)相關(guān)，失眠使海馬、海馬旁回、杏仁核等區(qū)域受損，導(dǎo)致患者處于過度應(yīng)激狀態(tài)，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[14]。抑郁自測(cè)量表（SDS）評(píng)分是評(píng)估患者抑郁程度重要量表，其中測(cè)評(píng)內(nèi)容包括對(duì)睡眠情況的評(píng)估。李倩等[15]通過匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）及SDS問卷，發(fā)現(xiàn)失眠與抑郁癥狀呈現(xiàn)正相關(guān)性，其中以入睡時(shí)間與日間的情緒功能障礙最明顯。甚有研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪72小時(shí)可引起焦慮行為，造成機(jī)體氧化損傷[16]。而慢性失眠患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BNDF）水平顯著降低，BNDF能夠加強(qiáng)大腦海馬體內(nèi)部的聯(lián)系，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長，而抗抑郁治療能夠明顯提高大鼠外周血清中BDNF水平[17]。由此可知，慢性失眠可能加重焦慮抑郁障礙等疾病的發(fā)生[18]。蔡麗飛等[19]也通過研究該病的臨床特點(diǎn)，得出抑郁癥患者臨床以輕中度失眠為主，其中女性較男性程度輕，失眠的程度與年齡、抑郁的病情程度呈正相關(guān)。綜上，抑郁與失眠密不可分，臨床往往伴隨發(fā)生。

4 中西藥聯(lián)用治療抑郁癥伴失眠

目前，中藥治療抑郁癥已有非常明顯的優(yōu)勢(shì)，通過整體觀念、辨證論治對(duì)抑郁癥施治。針對(duì)抑郁癥伴失眠患者通過解郁安神、化痰和中、調(diào)整陰陽等治療原則進(jìn)行治療，效果顯著。而西藥治療從抑郁癥發(fā)生機(jī)制出發(fā)，更具有針對(duì)性、靶向性，利用中西藥聯(lián)合治療抑郁癥伴失眠療效明顯、安全可靠。

4.1 中藥與SSRI聯(lián)用

SSRI（selective Serotonin reuptake inhibitor）是臨床治療抑郁癥的重要藥物，通過對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-TH神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，提高5-TH的含量，從而提高單胺神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)傳遞發(fā)揮抗抑郁作用。

4.1.1 中藥與艾司西酞普蘭聯(lián)用

艾司西酞普蘭屬于SSRIs類藥物，具有高選擇性，能增加大鼠下丘腦惰性（the orexinergic system OX）系統(tǒng)，是人血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體（hSERT）的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，成為新一代治療抑郁癥等精神類疾病藥物[20]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，草酸艾司西酞普蘭與舒肝解郁膠囊合用能夠有效治療抑郁發(fā)作，對(duì)比治療后5周、9周、12周的TESS評(píng)分具有臨床意義[21]?；谠撍幝?lián)合應(yīng)用能夠抗抑郁發(fā)作，付艷梅等[22]研究發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭緩解焦慮情緒效果強(qiáng)于舍曲林，聯(lián)合阿戈美拉汀治療老年抑郁伴失眠患者時(shí)，漢密爾頓量表（HAMD）和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）分?jǐn)?shù)均下降[23]，但副作用仍對(duì)老年患者造成影響。由此可見，兩種抗抑郁藥物治療副作用仍是無法避免，而艾司西酞普蘭聯(lián)合中藥復(fù)方制劑則大大減少副作用，改善抑郁癥伴隨癥狀。包炤華等[24]臨床研究得出，舒肝解郁膠囊聯(lián)合艾司西酞普蘭能夠通過調(diào)節(jié)血清中BDNF、5-TH、NE等神經(jīng)因子水平改善老年抑郁癥伴失眠癥狀，在改善睡眠質(zhì)量、減少不良反應(yīng)等方面較單獨(dú)使用艾司西酞普蘭效果明顯。正是因?yàn)槭韪谓庥裟z囊的機(jī)制是能夠增強(qiáng)抑郁模型大鼠大腦中樞DA與5-TH神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)HPA軸功能，而方中配伍柴胡、白芍，能夠起到疏肝行氣解郁的效果，對(duì)郁證伴有不寐表現(xiàn)效果顯著。權(quán)偉等[25]還發(fā)現(xiàn)疏肝解郁膠囊能夠改善CUMS模型下小鼠的抑郁狀態(tài)，膠囊中貫葉金絲桃內(nèi)含金絲桃素，利用增加單胺遞質(zhì)濃度抑制5-TH、DA、NE再攝取起到抗抑郁作用[26]。中成藥能夠濃縮湯方成分，不單是疏肝解郁膠囊，針對(duì)失眠為主的抑郁癥，研究[27]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)艾司西酞普蘭與百樂眠膠囊聯(lián)用時(shí)，失眠伴抑郁焦慮患者的睡眠質(zhì)量與不良情緒同時(shí)起到改善作用。因百樂眠膠囊可減輕日間嗜睡同時(shí)緩解焦慮與抑郁情緒[28]，故二者聯(lián)合應(yīng)用能夠?qū)熜ё畲蠡?。除中藥?fù)合制劑，臨床也善用柴胡湯類方治療情緒、精神類疾患，此類方通過加減化裁，宣通氣機(jī)，起到抗抑郁作用。如柴郁溫膽湯方出自《世醫(yī)得效方》，該方由溫膽湯基礎(chǔ)上加柴胡、郁金而成，功擅疏肝理氣，化痰解郁，通過對(duì)辯證為痰氣郁結(jié)型患者，亦可基于此證型的或然證患者進(jìn)行治療，重新調(diào)整陰陽互用，立足抑郁伴失眠的機(jī)制，聯(lián)合西藥，大大提高有效治療效果。藥理研究表明，該方通過調(diào)節(jié)大鼠腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)起抗抑郁作用[29]。如金曉麗等[30]臨床觀察66例肝郁痰熱型睡眠障礙患者，應(yīng)用柴郁溫膽湯治療，睡眠效率與質(zhì)量獲得明顯改善。此外，柴郁溫膽湯與艾司西酞普蘭聯(lián)通對(duì)臨床抑郁癥的治療總率數(shù)值明顯提高。上述研究表明，中藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用不僅能夠提高療效、改善癥狀，還可降低藥物不良反應(yīng)。

4.1.2 中藥聯(lián)合鹽酸曲唑酮

鹽酸曲唑酮是特異性5-羥色胺的再攝取抑制劑，臨床應(yīng)用于抑郁癥及藥物依賴者戒斷后的情緒障礙，在快速眼動(dòng)睡眠期間減少θ波振蕩，增強(qiáng)快速眼動(dòng)睡眠持續(xù)時(shí)間，改善睡眠障礙[31]。焦金等[32]研究發(fā)現(xiàn)鹽酸曲唑酮能快速改善抑郁等負(fù)面情緒，增加睡眠時(shí)間。關(guān)桂霞等[33]通過研究百合地黃湯聯(lián)合西藥鹽酸曲唑酮治療抑郁癥伴有失眠癥狀效果明顯優(yōu)于單用鹽酸曲唑酮，經(jīng)辨證論治后，觀察組的Asberg副作用量表低于對(duì)照組，不良反應(yīng)小，且不對(duì)肝腎功能及血常規(guī)、尿常規(guī)造成影響。百合地黃湯載于張仲景的《金匱要略·百合狐惑陰陽毒》，張忠等[34]發(fā)現(xiàn)，百合地黃湯能抑制NLRP3炎癥小體的過度激化，從現(xiàn)代藥理學(xué)角度出發(fā)，百合具鎮(zhèn)靜安神，其中百合粗多糖具非特異性免疫調(diào)節(jié)作用，通過調(diào)整晝夜節(jié)律，從不同靶點(diǎn)多途徑調(diào)節(jié)情緒，從而改善心理亞健康和睡眠質(zhì)量[35]。同時(shí)，有研究采用安神解郁湯聯(lián)合鹽酸曲唑酮對(duì)肝郁血虛型更年期抑郁癥患者的睡眠質(zhì)量有明顯改善。

4.1.3 中藥聯(lián)合帕羅西?。╬aroxetine hydroc hloride，PX）

帕羅西汀屬于選擇性5-TH再攝取阻滯劑，通過抑制腸黏膜嗜鉻細(xì)胞分泌的5-TH再攝取，較三環(huán)類、單胺氧化酶類抗抑郁藥具有更強(qiáng)的選擇性，是臨床強(qiáng)效、高選擇性抗抑郁藥。可有效改善難治性MDD抑郁狀態(tài)及睡眠質(zhì)量。臨床研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過柴胡湯方加減化裁，如加味柴胡桂枝湯聯(lián)合PX，聯(lián)合治療后經(jīng)過PSQI、HAMD-17量表評(píng)價(jià)，二者聯(lián)用明顯改善抑郁癥狀和睡眠狀態(tài)[36]。據(jù)相關(guān)報(bào)道，柴胡桂枝湯能夠提高E1小鼠腦和延髓內(nèi)5-TH含量，以達(dá)到有效抗抑郁作用，同時(shí)推測(cè)延長巴比妥鹽的睡眠作用[37]。

4.1.4 中藥聯(lián)合氟西?。╢luoxetine，F(xiàn)LX）

研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀可以提高大鼠腦細(xì)胞內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）mRNA和蛋白的表達(dá)來抗抑郁[38]。研究使用免疫組織學(xué)分析評(píng)估FLX能改變小鼠下丘腦神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量之間的平衡[39]，基于此結(jié)果，表明FLX可以調(diào)節(jié)海馬體、嗅球和新皮層神經(jīng)纖維來治療抑郁癥。尚立芝等[40]研究發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯能夠協(xié)同F(xiàn)LX增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，促進(jìn)BDNF和GDNF神經(jīng)因子的分泌，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)作用，酸棗仁湯中采用酸棗仁配遠(yuǎn)志，心脾得補(bǔ)，氣血得養(yǎng)，全方重用酸棗仁滋肝補(bǔ)血，輔茯苓相配，增強(qiáng)養(yǎng)血安神、清熱除煩之功。故西藥與酸棗仁湯聯(lián)合，對(duì)肝郁血虛型抑郁伴失眠療效優(yōu)于單用FLX。除了湯藥，中成藥如心神安膠囊全方具健脾益氣、養(yǎng)心安神之效。聯(lián)合FLX能夠改善患者抑郁狀態(tài)，并且提高睡眠質(zhì)量[41]。林力峰等[42]在治療抑郁性失眠癥時(shí)，在收治的96例案例中，采用百樂眠膠囊配合鹽酸氟西汀進(jìn)行治療8周后，患者的PSQI、SDS和HAMD評(píng)分均較治療前明顯降低，因百樂眠膠囊中含百合苷，能有效延長睡眠時(shí)間，對(duì)改善緩解失眠伴焦慮也有明顯作用[43]。

4.1.5 其他

研究發(fā)現(xiàn)[44]柴胡加龍骨牡蠣湯能夠?qū)σ钟艋颊咔榫w波動(dòng)進(jìn)行有效控制。柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，利用柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合地西泮能夠通過患者生理與心理兩方面來改善抑郁伴失眠[45]。王省等[46]采用柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合艾司西酞普蘭、右佐匹克隆和勞拉西泮治療重度抑郁癥伴失眠30例，在PSQI評(píng)分以及睡眠障礙因子、入睡時(shí)間因子方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究表明柴胡加龍骨牡蠣湯加減對(duì)肝氣郁結(jié)型失眠有明顯改善作用[47]。綜上，利用中西藥聯(lián)用治療，能夠?qū)Σ煌潭鹊囊钟舭槭咂鸬街委熥饔茫甙Y狀改善也能極大緩解抑郁癥狀。

4.2 中藥與SNRI聯(lián)用

SNRI（serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors）是臨床上應(yīng)用廣泛的一類抗抑郁藥，升高患者腦脊液中5-羥色胺和去甲腎上素的濃度發(fā)揮雙重抗抑郁作用，改善抑郁癥患者精神和軀體癥狀[48]，其中以文拉法辛代表，其活性代謝物O-去甲基文拉法辛是多巴胺的弱抑制劑，也是提高NE和5-TH含量產(chǎn)生雙重抗抑郁的原因所[49]在。文拉法辛是屬于苯乙胺衍生物，能夠保留多巴胺能神經(jīng)元，恢復(fù)紋狀體多巴胺水平，能夠抑制抑郁大鼠海馬中組蛋白去乙?；副磉_(dá)，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子[50]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，文拉法辛與中成藥解郁丸聯(lián)用，因解郁丸是在逍遙散的基礎(chǔ)上加減，當(dāng)歸、柴胡等諸藥相配可疏肝解郁、定驚安神，故能有效針對(duì)抑郁障礙患者精神癥狀，減輕患者失眠早醒癥狀[51]。而《傷寒論》中利用六經(jīng)辨證，對(duì)柴胡湯類進(jìn)行化裁治療郁證療效顯著，如加味柴胡桂枝湯聯(lián)合文拉法辛對(duì)抑郁障礙伴失眠患者不僅具有更確切的療效，并且能夠在不同程度上減輕文拉法辛口干、便秘及性功能障礙的副作用[52]。

4.3 中藥與NaSSAs聯(lián)用

去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺再攝取抑制劑（noradrenergic and specific serotonergic antidepressants，NaSSAs）是通過拮抗NA前膜α2受體，阻斷負(fù)反饋機(jī)制，促進(jìn)中樞NA的釋放；并且拮抗5-TH后膜α2受體，釋放機(jī)體5-TH，臨床以米氮平為代表性藥物。米氮平激動(dòng)中樞5-TH1受體起到抗抑郁作用，同時(shí)阻斷5-TH2及5-TH3受體促進(jìn)人體深睡眠狀態(tài)，抑制焦慮及惡心等反應(yīng)。相對(duì)其他抗抑郁藥物，其有效率達(dá)78%，能夠在改善軀體癥狀、抑郁伴焦慮、睡眠障礙等有較好療效。早有研究發(fā)現(xiàn)米氮平聯(lián)合SNRIs類代表藥物文拉法辛[53]，在睡眠結(jié)構(gòu)S1+S2明顯短于單用米氮平，而睡眠結(jié)構(gòu)S3+S4、REM明顯長于對(duì)照組，二者聯(lián)用更是對(duì)老年性抑郁患者的睡眠質(zhì)量改善顯著。但是經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)米氮平對(duì)P450酶抑制作用很弱，與其他藥物相互作用潛力極低。而中藥制劑針對(duì)機(jī)體不同證型調(diào)整用藥，與米氮平聯(lián)合應(yīng)用治療抑郁伴失眠方面能夠凸顯優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)可以通過辨證論治使不同抑郁癥伴失眠患者的氣血、津液、陰陽達(dá)以平衡狀態(tài)，從而達(dá)到治療目的；如劉丹等[54]收集100例腦卒中后抑郁伴失眠患者作為研究對(duì)象，觀察組在應(yīng)用米氮平基礎(chǔ)上聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒，發(fā)現(xiàn)盡管兩組副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)分與副作用發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)用組的血清5-TH與NE水平顯著高于對(duì)照組。研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血清腦顆粒乃四物湯基礎(chǔ)化裁而來，現(xiàn)代藥理成果提示養(yǎng)血清腦顆粒影響血黏度、血管內(nèi)皮滲透壓，能改善腦供血、調(diào)節(jié)血管舒縮功能，加之方中珍珠母、鉤藤等平肝潛陽藥物對(duì)改善腦內(nèi)睡眠覺醒系統(tǒng)紊亂有效果[55]。不僅是與養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)用，由于米氮平對(duì)組胺H1的親和力更強(qiáng)，對(duì)肝郁化火型失眠患者最有效果，因此陳雪梅等運(yùn)用睡眠程度（SPIEGEL）等量表評(píng)估加味丹梔逍遙顆粒聯(lián)合米氮平，較單用組效果明顯，且患者耐受性良好，但限于樣本量，該研究對(duì)HAMA評(píng)分≥14的患者療效顯著[56]，臨床仍需大樣本試驗(yàn)支持。

4.4 中藥與苯二氮卓類（benzodiazepines，BZDs）聯(lián)用

BZDs是γ-氨基丁酸A受體（GABAR）的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，已被用于治療焦慮障礙超過50年[57]，可以通過正向調(diào)節(jié)GABA受體（GABARs）起到抗焦慮作用。其中以艾司唑侖、阿普唑侖為代表藥物，通過作用于不同部位的苯二氮卓受體，促進(jìn)中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸與其特異性受體結(jié)合，加強(qiáng)該神經(jīng)遞質(zhì)抑制效應(yīng)，屬于中樞抑制劑。經(jīng)研究觀察90例失眠伴焦慮抑郁患者，發(fā)現(xiàn)棗仁安神膠囊聯(lián)合阿普唑侖改善血液循環(huán)，實(shí)驗(yàn)組血清中的NE含量下降，BDNF升高，有效緩解焦慮抑郁[58]。吳濤等[59]發(fā)現(xiàn)化痰解郁安神湯與阿普唑侖聯(lián)用，能夠增加腦部血流量，改善睡眠質(zhì)量和抑郁程度。綜上可知，阿普唑侖能夠通過改善腦部血流達(dá)到治療效果。但研究也表明，長期使用BZDs藥物損害樹突棘的結(jié)構(gòu)可塑性，最終改變小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和突觸物質(zhì)的吞噬作用，容易導(dǎo)致認(rèn)知障礙[60]，為了減少BZDs帶來的認(rèn)知障礙，通過與中藥聯(lián)用治療，可以減少西藥帶來的副作用，提高療效。

4.5 中藥與非苯二氮卓類聯(lián)用

非苯二氮卓類是目前指南推薦的一線鎮(zhèn)靜催眠藥，其中右佐匹克隆為代表性藥物。研發(fā)表明，右佐匹克隆通過調(diào)節(jié)海馬紋波振蕩來改善睡眠與記憶[61]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，采用舒肝解郁膠囊聯(lián)合右佐匹克隆，不僅還可有效改善卒中后抑郁伴失眠精神狀態(tài)和睡眠情況，同時(shí)聯(lián)用組在睡眠質(zhì)量監(jiān)測(cè)量表評(píng)分也優(yōu)于單用組[62]，疏肝解郁膠囊實(shí)則是起到疏肝解郁、行氣散瘀之功；肝郁乘脾，脾主運(yùn)化，運(yùn)化失常，則中焦痰濕易生，痰濕是諸多情志病的重要病理因素。采用健脾清胃化痰法聯(lián)合右佐匹克隆對(duì)焦慮性失眠同樣有效，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組的睡眠潛伏期時(shí)間與維持時(shí)間優(yōu)于西藥組和中藥組，并且提高血清中5-TH與25（OH）D3水平[63]，25（OH）D3是人體維生素D最主要的形式，缺乏維生素D會(huì)加速神經(jīng)退行性病變及功能損害，在調(diào)節(jié)睡眠過程中起著重要作用[64]，但機(jī)制尚未明確。上述研究表明，中藥與非苯二氮卓類西藥聯(lián)用可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌相關(guān)機(jī)制來提高療效。

5 總結(jié)

近年來，失眠成為抑郁癥患者伴隨癥狀中較為嚴(yán)重的癥狀之一，深深影響患者的日常生活，加重患者的心理壓力。社會(huì)壓力的增加同抑郁癥發(fā)病率成正比。在高強(qiáng)度生活節(jié)奏下，抑郁癥所帶來的睡眠障礙也成為研究的重點(diǎn)。抑郁障礙伴共病失眠，二者交織，其臨床特點(diǎn)較單病嚴(yán)重，治愈抑郁與失眠的共病機(jī)制及相關(guān)性研究仍在繼續(xù)，通過緩解患者的睡眠情況，包括睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間等來幫助減輕抑郁癥狀。聯(lián)合治療浮出水面，單一藥物治療作用靶點(diǎn)局限，中醫(yī)藥治療手段豐富，從湯方到針刺、情志療法等臨床治療效果明顯。近年來，中西藥聯(lián)合治療在抑郁癥伴失眠效果顯著。西藥能夠通過抑制5-羥色胺再攝取，控制受體作用靶點(diǎn)，增加5-羥色胺含量；而中醫(yī)通過辨證論治，以整體觀念作為切入調(diào)整機(jī)體狀態(tài)，改變內(nèi)環(huán)境，調(diào)整陰陽臟腑之平衡，對(duì)抑郁癥伴失眠類精神疾患治療效果明顯。

經(jīng)整理及檢索相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，近幾年對(duì)于抑郁癥伴失眠等相關(guān)疾病的研究，許多學(xué)者從各臟腑著手干預(yù)進(jìn)行研究，如脾胃成為五臟藏神的關(guān)鍵，基于該理論基礎(chǔ)聯(lián)合針刺治療手段治療抑郁癥[65]。從不同理論角度、臟腑、治療方式作為切入點(diǎn)研究抑郁癥伴失眠的機(jī)制，從而指導(dǎo)臨床；再通過臨床治療效果反饋理論的可行性。中藥治療該病的現(xiàn)代藥理作用，作用機(jī)制尚不明晰，可通過現(xiàn)代醫(yī)療手段進(jìn)行探索，通過中藥與西藥相互配合，拮抗某些西藥在治療中所產(chǎn)生的副作用，這也可是我們繼續(xù)努力的方向之一。中醫(yī)非藥物治療如針刺、穴位貼敷治療、情志療法等在抑郁癥伴睡眠障礙中仍具備研究潛力，中西藥聯(lián)合治療針對(duì)器質(zhì)性疾患效果更能藥到病除，非藥物治療在精神疾患中的應(yīng)用仍具有很大挖掘潛力，可將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)將中醫(yī)藥非藥物治療有機(jī)結(jié)合，為進(jìn)一步有效治療抑郁癥伴隨失眠提供新得治療思路。