李永豐

（陜西中醫(yī)藥大學針灸推拿學院針藥結合創(chuàng)新中心，咸陽 712046）

鎮(zhèn)痛或緩解疼痛藥物使用逐年增加，其中最有效鎮(zhèn)痛藥以阿片類為典型，但長期使用會產生藥物耐受、依賴，甚至成癮等現象。正常情況下獎賞、動機、愉悅的情緒等行為都高度依賴腹側被蓋區(qū)（ventral tegmental area， VTA）中多巴胺（dopamine，DA）能神經元活動水平改變而調節(jié)[1]，來自VTA的DA能輸入刺激涉及執(zhí)行、動機抉擇、情感功能的腦區(qū)，主要包括前額皮層（prefrontal cortex，PFC）、杏仁核（amygdala）和伏隔核（nucleus accumben，NAc）。該系統功能障礙導致神經精神疾病，包括重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）和藥物成癮[2]。研究表明中腦邊緣系統在慢性痛癥狀的感知調節(jié)中起關鍵作用[3]。慢性痛狀態(tài)下獎賞通路的功能異常，與抑郁癥和成癮易感性的的發(fā)生有關[4]。同時，MDD與慢性痛的共病患者也較高，互相加強了另一種疾病的發(fā)病率[5]。阿片類鎮(zhèn)痛藥濫用是疼痛治療中面臨的最大挑戰(zhàn)[6]?；谥心X邊緣系統相關疼痛和抑郁共患病的存在，認為此系統可能是慢性痛患者藥物成癮、藥物易感性的基礎[7]。因此，通過回顧疼痛和成癮的相關研究進展，總結這些行為中結構和功能的共性，其共性可能是慢性痛與抑郁、藥物易感患者共病的基礎。而研究VTA、NAc、內側前額葉皮質（medial prefrontal cortex，mPFC）、前扣帶皮層（anterior cingulate cortex，ACC）和杏仁核中DA系統在調控、執(zhí)行決策、情緒感知和動機驅動方面發(fā)揮的重要作用，可為慢性痛與抑郁、藥物成癮等相互關系提供研究基礎。

1 DA系統在不同腦區(qū)調節(jié)疼痛、抑郁、藥物成癮的作用

1.1 VTA中DA系統調節(jié)疼痛、抑郁、藥物成癮的作用

正常情況下中腦邊緣系統調控情感、認知的加工過程，如獎賞、動機等都高度依賴于VTA產生的DA遞質傳遞[8]。纖維性肌痛患者在疼痛預期和誘發(fā)疼痛時VTA腦區(qū)DA能神經元活動水平降低[9]，在疼痛患者積極服藥期間和停止用藥階段導致的藥物濫用患者中，觀察到VTA-NAc的DA能神經元投射活動水平升高，其改變會影響執(zhí)行或疼痛誘發(fā)情感的加工[7]。在MDD患者中觀察到VTA腦區(qū)DA能神經元的活動水平顯著降低[10]。內側前腦束的腦深部刺激（deep brain stimulation，DBS）通過抑制VTA腦區(qū)DA能神經元活動水平對治療慢性難治性頭痛和抑郁癥具有顯著的改善作用[10-11]。進一步研究表明，藥物濫用患者VTA-NAc投射的DA能神經元活動水平變化與抑郁癥患者相反，可卡因戒斷3 d的成癮患者VTA-NAc和mPFC的傳遞、連接效能增強[10]。然而，可卡因成癮患者的VTA和NAc之間的傳遞效能減弱[17]。研究間的差異與患者的戒斷狀態(tài)和活動狀態(tài)有關，或者與連接分析的形式有關（如有效連接分析一個大腦區(qū)域對另一個大腦區(qū)域的單向影響，而功能性連接提供了2個區(qū)域之間更廣泛的雙向關系）。

1.2 NAc中DA系統調節(jié)疼痛、抑郁、藥物成癮的作用

NAc投射到不同的執(zhí)行、情緒和運動區(qū)域，被認為是動機驅動的主要因素[13]。雖然NAc灰質體積的減少發(fā)生在慢性痛狀態(tài)，而海洛因成癮該區(qū)域的活動水平總體增加[9]。追蹤亞急性背痛患者1年的縱向腦成像研究顯示NAc與PFC的功能連接增加預示著疼痛的持續(xù)性，表明該回路有助于向慢性痛過渡[2]。另一項對慢性背部疼痛患者的研究表明較高的腦白質發(fā)生率和PFC-杏仁核-NAc環(huán)路內的功能連接，以及觀察到的杏仁核體積減少是疼痛持續(xù)的危險因素，μ阿片受體基因OPRD1、 rs678849單核苷酸多態(tài)性與杏仁核體積有關，而M1-rs1799971單核苷酸多態(tài)性與背內側PFC-杏仁核-NAc白質網絡連接的發(fā)生率有關[14]。NAc-PFC投射狀態(tài)也會導致抑郁和成癮，盡管是由功能連接的活動水平減弱所致[15]。臨床研究證明DBS刺激NAc對抑郁癥和海洛因戒斷有很好療效[16]，提示這類方法用于治療共病有較好療效。

1.3 PFC中DA系統調節(jié)疼痛、抑郁、藥物成癮的作用

PFC是中腦邊緣回路的重要組成區(qū)域，它主要涉及疼痛感知、動機、覓藥、焦慮抑郁狀態(tài)行為的調控[17]。針對類風濕關節(jié)炎患者的靜息狀態(tài)功能性磁共振成像研究顯示，延長疼痛狀態(tài)與島葉和PFC之間的連接增加有關[18]。Baliki等[19]用功能性磁共振成像證明慢性腰痛導致PFC活動增加，這種活動與疼痛強度密切相關。慢性腰痛患者mPFC和ACC中血氧水平依賴信號的變化程度與自發(fā)性疼痛的嚴重程度密切相關。相反，島葉激活水平與疼痛持續(xù)時間（數年）顯著相關[19]。在慢性痛患者中，PFC厚度的減少也有報道[20]。有效的腰痛治療（脊柱手術或小關節(jié)注射）可以逆轉背外側PFC回路的解剖和功能失調[21]。因為使用重復經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）和PFC的DBS刺激證明纖維肌痛引起的慢性痛和治療難治性抑郁癥有顯著和快速改善，因為研究使用重復TMS和DBS刺激PFC能夠快速改善慢性痛和難治性抑郁癥，以及減少海洛因的覓藥行為，此治療干預措施可能成功調控疾病共患的患者[22]。

1.4 ACC中DA系統調節(jié)疼痛、抑郁、藥物成癮的作用

研究表明ACC和中腦導水管周圍灰質（periaqueductal gray，PAG）形成了主要參與自發(fā)性疼痛的中央網絡，慢性痛患者這些區(qū)域之間的連接增加[23]。用雙側ACC切開術治療共病性神經痛和重度抑郁癥患者的實踐證實了這一假設，有效地緩解與這2種疾病相關的癥狀[24]。事實上，研究表明血清素和去甲腎上腺素（norepinephrine， NE）再攝取抑制劑鹽酸米那普侖片對治療纖維肌痛患者有效，這可能是因為它能夠減少ACC-島葉皮質-PAG的網絡功能連接[25]。ACC活動增強與慢性痛、抑郁有關，而ACC灰質體積減少與這2種情況以及海洛因依賴相一致[26]。臨床試驗表明，通過DBS或經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）來中斷異常ACC信號對治療神經性疼痛以及改善難以治療的抑郁癥和線索誘發(fā)可卡因等成癮藥物的復吸行為[27]。

1.5 杏仁核中DA系統調節(jié)疼痛、抑郁、藥物成癮的作用

杏仁核在情緒調節(jié)和疼痛感知加工中扮演了重要的角色[28]。炎癥性腸綜合征導致的慢性痛和抑郁共患與杏仁核活動水平增加密切相關。相比之下，杏仁核灰質體積的減少已經在以上討論的共病中被注意到，杏仁核也調節(jié)與慢性痛相關的情感異常[29]。慢性痛患者口服嗎啡1個月導致杏仁核灰質體積持續(xù)減小，其他報告顯示海洛因成癮個體的杏仁核和ACC之間的功能連接降低[30]。

2 討論

2.1 DA相關受體在疼痛-成癮共患中的作用機制研究

對疼痛-成癮共病這一回路功能影響的研究，在慢性痛中突觸前、突觸后DA能神經傳遞都受到損害。慢性痛患者VTA內DA能神經元活動水平減少，且慢性痛狀態(tài)會減少VTA、ACC中DA突觸前代謝水平。此外，慢性腰痛患者面臨有害的刺激時，DA釋放減弱，慢性背痛和纖維肌痛患者正電子發(fā)射斷層成像（PET）顯示腹側紋狀體DA受體亞型2/3 （D2/D3R）結合減少[31]。進一步研究表明DA受體可用性的減少與較低的熱痛閾值相關。相比之下，D3R基因中的絲氨酸-9-甘氨酸突變，已知會增加D3R活性，活性降低DA代謝基因的多態(tài)性，如DAT-1和MAO-A，對傷害性刺激的敏感性增加有關[32]。至關重要的是，DA清除基因的活性減少突變，如COMT，通過改變NAc中的μ阿片受體和其他疼痛調節(jié)回路的功能反應，似乎也可以改變疼痛敏感性，其改變可能最終影響疼痛耐受性和情感狀態(tài)[32]。與慢性痛患者抑制性突觸后機制的下調相反，MDD患者顯示D2/D3R的表達水平上調，盡管不同研究的證據各不相同，但這個結論證明伴抑郁癥的纖維肌痛患者比無抑郁癥對照組在腹側紋狀體有更多D2/D3R結合電位[33]。此外，有研究顯示抑郁患者的尾狀核興奮性D1R表達減少，強烈支配ACC，突出顯示DA在情感調節(jié)中的重要性，與慢性痛患者的觀察結果相似，DA代謝基因DAT1和COMT在抑郁易感性中起關鍵作用。研究表明，這些基因的活動增強多態(tài)性可以防止負面情緒，進一步支持DA在情感障礙改善中的作用[34]。進一步表明導致DA神經傳遞減少的基因多態(tài)性促進了慢性痛和抑郁。而三環(huán)類抗抑郁藥和5-羥色胺和NE再攝取抑制劑可促進DA的活動水平增強，并有效改善神經性疼痛的感覺和情感癥狀。考慮到抗抑郁藥起效慢，還有一些副作用，現在迫切需要一種新型的快速治療干預，以促進大腦獎賞通路中DA能活動水平。類似于慢性痛和抑郁共患行為，D2/D3R功能在成癮易感性中起關鍵調節(jié)作用[35]。有學者觀察到納洛酮戒斷對阿片依賴的個體中紋狀體D2R明顯減少，抑制D2R活性的DRD2也與海洛因成癮的易感性有關[36]。根據對MDD和慢性痛患者DAT變化的報道，美沙酮維持或長期戒斷海洛因的患者紋狀體突觸前DAT活性也較低[37]。近年來，使用PET等先進技術可能會增強對慢性痛及其情感共病機制的進一步認識。

在嚙齒類動物中，傷害性刺激會影響DA釋放。與人類研究的觀察結果一致，嚙齒類動物在慢性痛狀態(tài)下會導致NAc中DA釋放減少，疼痛緩解與NAc中DA水平升高有關[38]。當小鼠適應環(huán)境提示時，具有疼痛緩解特性的藥物會促進位置偏愛。在使用保留神經損傷（spared nerve injury，SNI）神經性疼痛模型和完全弗氏誘發(fā)炎癥性疼痛研究，以及術后、癌癥和骨關節(jié)炎疼痛模型，疼痛緩解促進位置偏好[38]。因此，導致偏愛的藥物具有鎮(zhèn)痛作用（但不具有獎賞作用），比如利多卡因和腎上腺素受體激動劑可樂定，提供了有效評估嚙齒動物自發(fā)性疼痛的模型[38]。

2.2 DA相關神經環(huán)路在疼痛-成癮共患中的作用機制研究

疼痛和抑郁之間共有相同生理通路。與人類研究結果一致，神經性疼痛的嚙齒動物模型中DA能活動水平降低與抑郁樣行為和動機降低密切相關[39]。光遺傳技術證明VTA系統在獎賞、情緒、疼痛調控中的作用，SNI模型的周圍神經損傷延長，導致間接通路NAc中間神經元的固有興奮性增強[40]。長期神經性疼痛狀態(tài)與樹突的數量和密度減少及細胞外DA水平的下降均有密切關系。此外，周圍神經損傷導致VTA中DA能神經元對NAc中間神經元的支配水平降低。間接興奮中間神經元加重了SNI誘導的觸誘發(fā)痛，而抑制則減輕了痛覺過敏[40]。其結果進一步支持DA通路在間接調節(jié)周圍神經損傷感覺超敏癥狀中的作用。對NAc中拮抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-3- 5-4-isoxazole3-propionicaci， AMPA）后增加了神經性疼痛模型的抑郁樣行為，同時，NAc中特異性激活AMPA受體可改善抑郁狀態(tài)的行為。提示AMPA受體及其下游通路可能為治療疼痛性抑郁癥提供新的途徑。周圍神經損傷大鼠模型中，NAc-PFC投射的神經元激活增加興奮性突觸后場電位，痛覺超敏癥狀緩解[41]，激活大鼠PFC中DA能神經元末梢可緩解痛覺過敏和觸誘發(fā)痛。光刺激PFC可逆轉神經損傷誘發(fā)的抑郁行為。抑制mPFC-NAc的谷氨酸（glutamatergic neurons，Glu）能神經元投射，急性疼痛癥狀加劇。ACC在由慢性痛誘發(fā)的情緒障礙中發(fā)揮重要作用。ACC受損可防止焦慮抑郁行為的發(fā)展，但不影響過敏癥狀，而ACC激活則促進抑郁狀態(tài)[42]。Sellmeijer等[42]用周圍神經損傷模型研究表明，ACC在調節(jié)焦慮抑郁行為方面發(fā)揮了強大的作用，電生理記錄觀察到當焦慮抑郁樣行為發(fā)生時，ACC內神經元的tonic、burst放電活動水平增加。神經性疼痛模型中杏仁核減輕痛覺過敏/觸痛和抑郁樣行為。最近，Corder等將光遺傳與鈣成像相結合，研究正常和神經病理性疼痛狀態(tài)下基底外側杏仁核（basolateral amygdaloid， BLA）到NAc的投射環(huán)路功能，表明雖然BLANAc環(huán)路在痛覺閾值改變中沒有顯著作用，但它在調節(jié)長時間周圍神經損傷誘發(fā)的情緒反應中起重要作用[43]。

3 展望

3.1 對疼痛共患疾病相關腦區(qū)轉錄因子、甲基化水平的變化研究，有助于進一步了解相關機制

神經性疼痛狀態(tài)下促進mPFC和NAc基因表達，來自RNA測序和隨后的生物信息分析表明慢性痛影響mPFC和NAc的信號通路，包括一氧化氮（NO）、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），以及免疫、Glu能和糖皮質激素（glucocorticoid）信號通路[44]?；蚝屯緩揭呀洷蛔C明在神經精神疾病中的作用。最近研究指出腦源性神經營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、腫瘤壞死因子（TNF-α）在調節(jié)慢性痛、抑郁和成癮癥狀起關鍵作用[45]。慢性痛狀態(tài)的恢復與間接通路神經元的基因上調和細胞內級聯反應一致，特別是慢性痛的恢復與NAc中轉錄因子環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）和AMPA受體亞基GluR1的磷酸化降低有關[44]。研究還強調了組蛋白去乙?；傅钠鹦Ш妥饔玫呢撔哉{節(jié)作用，提示靶向NAc中的組蛋白功能可能有效促進感覺和情感疼痛癥狀恢復所需基因的表達。表觀遺傳環(huán)境的變化在急性疼痛到慢性痛的轉變中發(fā)揮關鍵作用，疼痛的維持、或者抑郁癥的發(fā)展、DNA甲基化和其他組蛋白修飾可能導致突觸重塑和慢性痛狀態(tài)恢復所需基因的抑制[46]，其中感覺過敏癥的部分恢復與整體DNA甲基化恢復到正常水平相一致。因此，轉錄或表觀遺傳過程的干預可能為慢性痛和共病的藥物管理提供強有力的途徑。由于在神經元和非神經元細胞中廣泛存在基因表達調節(jié)劑，詳細了解慢性痛和共病背后的轉錄和表觀遺傳適應性，對于開發(fā)具有有限脫靶效應的藥物至關重要。

3.2 對突觸和細胞類型特異性機制研究將是疼痛-成癮共患研究的新突破

最近有研究評估了疼痛對阿片類藥物成癮易感性的影響，使用炎癥性疼痛的大鼠模型結合海洛因自我給藥，表明大鼠對自我服用低劑量海洛因的敏感性降低，而對大量可用海洛因的攝入量增加[47]。使用慢性痛的動物模型來確定先前接觸阿片類藥物或導致身體依賴的長期治療方案是否會影響成癮相關的行為？很多實驗室都觀察到嗎啡在長期疼痛狀態(tài)下對獎勵的敏感性降低。例如，通過條件位置偏好測試，嗎啡獎勵敏感性的喪失伴隨著腹側被蓋區(qū)的細胞適應，包括G蛋白偶聯（G protein-coupled，GPC）的細胞外激酶-2的適應。小鼠神經損傷也伴有NAc中TNF-α的升高；基因或藥理上導致TNF-α的失活，恢復對嗎啡位置偏好的敏感性。研究表明，SNI后3周，小鼠在條件位置偏好試驗中，羥考酮（oxycodone）獎勵敏感性顯著降低， 且阻斷μ阿片受體功能的細胞內調節(jié)因子，如G蛋白信號轉導9-2調節(jié)因子，降低了羥考酮的獎賞效應，并阻止了羥考酮位置偏愛的獎賞作用[48]。Taylor等[49]采用周圍神經損傷模型，證明VTA小膠質細胞在阿片類藥物和其他藥物的獎勵作用中發(fā)揮了強大的作用，這些藥物可增加NAc中DA水平。這些研究強調了各種可能影響阿片類藥物行為效應敏感性的中腦邊緣通路相關機制，并表明慢性痛狀態(tài)并不能保護患者免受身體依賴或成癮。與藥物濫用相關的死亡已經達到了令人震驚的水平，美國國立衛(wèi)生研究院報告稱，2017年美國總死亡人數超過7萬，其中68%歸因于阿片類藥物，隨著慢性痛和抑郁癥發(fā)病率的上升，這一死亡人數可能會因處方或與共病相關的藥物濫用而加劇。目前的情況需要更好地理解管理執(zhí)行/認知功能、情感和感知的大腦網絡的結構變化。各種研究已經將中腦邊緣通路與慢性痛、抑郁和成癮障礙聯系起來?？紤]到有限的共病特異性臨床前模型，人類影像學研究提供了一種手段來強調和比較與特定疾病的癥狀學相關的中腦邊緣系統的適應性。反過來，這些研究可以指導更好地反映人類狀況的新模型發(fā)展。共病分析對于指導治療方法也很重要，如經顱磁刺激和DBS[50]。來自臨床影像學分析的信息也可以為針對突觸和細胞類型特異性機制的慢性痛和共病性疾病的研究提供新建議，識別大腦獎賞通路的回路和細胞群可能為藥物開發(fā)提供新的思路，都將有助于解決慢性痛和相關共病患者治療面臨的挑戰(zhàn)。