鄭建波 盧偉力 張峰

慢性乙型肝炎（簡稱慢性乙肝）是由乙肝病毒引起，以肝臟炎性病變?yōu)橹鞯目蓪?dǎo)致多器官損害的一種疾病。乙肝具有發(fā)病率高、病程長及預(yù)后差等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。慢性乙肝患者肝細(xì)胞發(fā)生炎癥性損傷，導(dǎo)致肝纖維化甚至肝硬化，其中肝纖維化為慢性乙肝發(fā)展為肝硬化的中間緩解狀態(tài)，因此抑制病毒復(fù)制并阻斷纖維化進(jìn)程對(duì)預(yù)防肝硬化具有重要意義[3-4]。目前，針對(duì)乙肝肝纖維化患者主要采用恩替卡韋、核苷類、干擾素等藥物治療，但部分藥物可導(dǎo)致患者產(chǎn)生較強(qiáng)的耐藥性和不良反應(yīng)，在腸內(nèi)吸收不佳，治療效果并不十分理想。富馬酸丙酚替諾福韋作為替諾福韋酯的升級(jí)版，對(duì)病毒抑制率高，且患者耐藥性低[5]。扶正化瘀膠囊是一種中成藥，研究顯示可明顯改善乙肝肝纖維化臨床癥狀，且可阻斷甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化發(fā)展[6]。因此本研究旨在探討扶正化瘀膠囊聯(lián)合富馬酸替諾福韋治療慢性乙肝肝纖維化患者的療效，以及對(duì)免疫功能和炎癥狀態(tài)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2020年3月至2021年3月衢州市人民醫(yī)院收治的慢性乙肝肝纖維化患者150例，均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[7]關(guān)于慢性乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)；依據(jù)《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[8]關(guān)于肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)B超、CT及超聲彈性成像等檢查證實(shí)為肝纖維化，并在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行肝穿刺活檢結(jié)果進(jìn)行分期：無纖維化為S0期；匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周及小葉內(nèi)為S1期；匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留為S2期；纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化為S3期；早期肝硬化為S4期。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各75例。其中觀察組男 43例，女 32例；年齡 29～71（53.87±6.52）歲；病程 1～12（5.45±1.28）年；肝纖維化分期：S1期 8 例，S2期26例，S3期34例，S4期7例。對(duì)照組中，男45例，女30例；年齡30～68（52.73±7.87）歲；病程1～11（5.64±1.37）年；肝纖維化分期：S1期 6 例，S2期 29 例，S3期35例，S4期5例。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合慢性乙肝和肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）慢性乙肝病史≥1年；（3）患者年齡≥24歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝癌及自身免疫性等肝病者；（2）其他病毒重疊感染者；（3）其他重要臟器嚴(yán)重異常者；（4）過敏體質(zhì)者；（5）妊娠或哺乳期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均知情同意。

1.2 治療方法 兩組患者入院后給予低脂飲食、合理營養(yǎng)，維持水電解質(zhì)平衡，避免給予肝毒性藥物。對(duì)照組口服富馬酸丙酚替諾福韋（成都倍特藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：25 mg/片；國藥準(zhǔn)字：H20203517）25 mg/次，1次/d；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服扶正化瘀膠囊（上海黃海制藥有限責(zé)任公司；規(guī)格：0.5 g/粒；國藥準(zhǔn)字：Z20020074）1 粒/次，3 次/d。

1.3 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[8]療效判定標(biāo)準(zhǔn)：（1）顯效：患者肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物中任意兩項(xiàng)降低50%及以上，且血清肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常；（2）有效：患者肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物中任意兩項(xiàng)降低25%及以上，且血清肝功能指標(biāo)下降25%及以上；（3）無效：患者肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物中任意兩項(xiàng)降低不足25%，且血清肝功能指標(biāo)下降不足25%?？傆行?顯效率+有效率。

1.4 觀察指標(biāo) （1）兩組患者肝功能變化情況：采集患者治療前與治療24周時(shí)肘靜脈血5 ml，離心半徑10 cm，2 500 r/min，離心 10 min，收集血清，采用日立全自動(dòng)生化分析儀（型號(hào)：7600型）測(cè)定AST和ALT水平；（2）兩組患者肝纖維化相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)變化情況：采集患者治療前與治療24周時(shí)肘靜脈血5 ml，收集血清，采用放射免疫法測(cè)定透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）和Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平；（3）兩組患者免疫功能變化情況：采集患者治療前與治療24周時(shí)肘靜脈血5 ml，采用美國BD公司流式細(xì)胞儀測(cè)定 CD3+、CD4+水平以及 CD4+/CD8+；（4）兩組患者炎癥因子變化情況：采集患者治療前與治療24周時(shí)肘靜脈血5 ml，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IL-6、IL-8和TNF-α水平；（5）兩組患者用藥期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組乙肝肝纖維化患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者AST和ALT水平比較 兩組患者治療前AST和ALT水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），治療24周觀察組AST和ALT水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；兩組患者治療24周AST和ALT水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者AST和ALT水平比較（U/L）

2.3 兩組患者HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C水平比較 兩組患者治療前HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），治療24周觀察組HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.01）；兩組患者治療 24周 HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C水平比較

2.4 兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比較 兩組患者治療前CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），治療24周觀察組CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；兩組患者治療24周CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比較

2.5 兩組患者IL-6、IL-8和TNF-α水平比較 兩組患者治療前IL-6、IL-8和TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），治療24周觀察組IL-6、IL-8和TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.01）；兩組患者治療 24周 IL-6、IL-8和TNF-α水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者IL-6、IL-8和TNF-α水平比較（ng/L）

2.6 兩組患者不良反應(yīng)情況 兩組患者用藥期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

乙肝患者在炎癥刺激作用下，肝細(xì)胞可發(fā)生免疫病理損傷，肝細(xì)胞外基質(zhì)合成以及降解細(xì)胞外基質(zhì)失調(diào)，過多的細(xì)胞外基質(zhì)沉積于肝細(xì)胞，逐漸引起肝纖維化[8-11]。目前，臨床上治療肝纖維化主要從以下兩方面入手：（1）抗病毒治療，去除致病因素；（2）抑制脂質(zhì)過氧化或炎癥，通過某些方式促進(jìn)膠原降解，從而逆轉(zhuǎn)肝纖維化[12-13]。扶正化瘀膠囊是由冬蟲夏草、丹參、桃仁、五味子、松花粉、七葉膽等組成的中成藥，具有活血祛瘀功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，扶正化瘀膠囊可抑制肝纖維化進(jìn)程，具有促進(jìn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)作用，且可改善患者肝功能，具有抗炎及增強(qiáng)免疫功能作用[14-16]。富馬酸丙酚替諾福韋是替諾福韋酯的升級(jí)版，是新型的喲中核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，能夠通過直接競(jìng)爭性地與天然脫氧核苷酸底物相結(jié)合來抑制病毒聚合酶，且能夠通過進(jìn)入病毒DNA主鏈，與主鏈結(jié)合，導(dǎo)致鏈終止，來抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性，抑制HIV病毒復(fù)制，發(fā)揮抗乙肝病毒和HIV的療效[17]。本研究表明，觀察組患者總有效率高于對(duì)照組，治療24周AST、ALT、HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C水平均明顯低于對(duì)照組，由此可見扶正化瘀膠囊聯(lián)合富馬酸丙酚替諾福韋可提高療效，改善患者肝功能和肝纖維化進(jìn)程。

乙肝病毒感染后的持續(xù)復(fù)制會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，炎癥反應(yīng)反復(fù)發(fā)生，肝臟結(jié)構(gòu)改變，從而誘導(dǎo)肝纖維化[18]。機(jī)體被乙肝病毒感染后，會(huì)使細(xì)胞內(nèi)的人類白細(xì)胞表面抗原Ⅰ類分子與病毒蛋白選擇性結(jié)合，被T淋巴細(xì)胞特異性抗原識(shí)別后，會(huì)激活CD8+T淋巴細(xì)胞，破壞肝細(xì)胞；而其中CD4+T淋巴細(xì)胞激活B淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生抗體，有效清除乙肝病毒[19]。本研究結(jié)果表明，觀察組患者治療24周 CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，由此可見扶正化瘀膠囊聯(lián)合富馬酸丙酚替諾福韋可提高患者免疫功能，說明兩者在清除病毒的同時(shí)，可維持T淋巴細(xì)胞亞群平衡狀態(tài)，從而提高患者免疫功能。

炎癥反應(yīng)與慢性乙肝肝纖維化發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[20]。TNF-α是機(jī)體肝臟炎癥反應(yīng)的一種重要介質(zhì)，其變化在肝纖維化啟動(dòng)中具有重要作用，同時(shí)可誘導(dǎo)IL-6生成，參與肝內(nèi)炎性損傷過程。IL-6和IL-8作為炎性細(xì)胞因子，對(duì)TNF-α有協(xié)同作用，能夠促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)，從而刺激肝纖維化發(fā)生。本研究結(jié)果表明，觀察組治療24周IL-6、IL-8和TNF-α水平均低于對(duì)照組，由此可見扶正化瘀膠囊聯(lián)合富馬酸丙酚替諾福韋可減輕炎癥反應(yīng)，分析其原因可能是由于扶正化瘀膠囊與富馬酸丙酚替諾福韋均有抗炎作用，兩者聯(lián)合用藥，具有協(xié)同作用，抗炎作用更明顯。

綜上所述，扶正化瘀膠囊聯(lián)合富馬酸丙酚替諾福韋治療慢性乙肝肝纖維化患者療效良好，可提高患者免疫功能，減輕患者炎癥狀態(tài)，且安全性良好。