沈桑雨 李琰華 李俊偉

2020年初，來(lái)自22個(gè)國(guó)家的30個(gè)專(zhuān)家組成國(guó)際專(zhuān)家小組提出將非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）更名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease,MAFLD），更適用于描述與代謝功能障礙相關(guān)的肝臟疾病，并提出了具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。MAFLD作為全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，在全球的患病率達(dá)到25.2%，并呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢(shì)[2]。我國(guó)的患病率呈非預(yù)期性的快速增長(zhǎng)，2008年到2018年期間由18%上升到約29.2%，預(yù)計(jì)到2030年，中國(guó)的患病數(shù)將達(dá)到約3.14億[3]。MAFLD的疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）、肝硬化和肝細(xì)胞癌。

絕經(jīng)是指月經(jīng)永久性停止，其本質(zhì)是卵巢功能的衰竭，40歲以上女性、末次月經(jīng)后12個(gè)月仍未出現(xiàn)月經(jīng)者，在排除妊娠后則可臨床診斷為絕經(jīng)。絕經(jīng)是一個(gè)重要的生理事件，絕經(jīng)的發(fā)生伴隨著明顯的代謝變化。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究均表明，絕經(jīng)與MAFLD的進(jìn)展和嚴(yán)重程度有關(guān)，與絕經(jīng)前女性相比，絕經(jīng)后女性的MAFLD患病率更高；與男性相比，絕經(jīng)前女性MAFLD的發(fā)病率低于男性，而絕經(jīng)后發(fā)病率增長(zhǎng)迅速，甚至高于男性[4-5]。目前認(rèn)為，絕經(jīng)后雌激素缺乏在促進(jìn)內(nèi)臟重量增加、胰島素抵抗（insulin resistance,IR）、動(dòng)脈粥樣硬化性脂質(zhì)異常和炎癥反應(yīng)中均可能發(fā)揮重要作用，從而增加心臟代謝和肝病風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此本文就絕經(jīng)后女性MAFLD發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 絕經(jīng)后女性MAFLD的發(fā)病機(jī)制

1.1 雌激素變化與MAFLD的關(guān)系

1.1.1 雌激素在肝臟脂質(zhì)代謝與血脂調(diào)節(jié)中的生理作用 雌激素能夠促進(jìn)內(nèi)臟脂肪組織代謝，抑制脂肪生成和糖異生，刺激肝臟糖原合成和脂肪酸的β氧化，并可增強(qiáng)胰腺β細(xì)胞接受葡萄糖的刺激，進(jìn)一步釋放胰島素，促進(jìn)血糖水平的降低[7]。

雌激素通過(guò)核受體（nuclear estrogen receptor,ER）和G蛋白偶聯(lián)雌激素受體（G-protein coupled estrogen receptor,GPER）發(fā)揮作用。ER與雌激素結(jié)合后從熱休克蛋白釋放并由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，直接誘導(dǎo)各種脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)[8]。肝臟中最常見(jiàn)的ER是ERα，一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟中共有706個(gè)基因受到ERα的不同調(diào)控，同時(shí)影響脂質(zhì)和碳水化合物的代謝[9]。此外肝星狀細(xì)胞向肌成纖維樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化、分泌膠原蛋白，是肝臟纖維化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而肝星狀細(xì)胞可表達(dá)ERβ，雌激素通過(guò)ERβ抑制肝星狀細(xì)胞和肝纖維化轉(zhuǎn)錄因子的活化，從而抑制肝臟纖維化的轉(zhuǎn)化。除了直接刺激基因轉(zhuǎn)錄外，雌激素還可通過(guò)與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用間接調(diào)節(jié)基因表達(dá)，如ER與NF-κB的相互作用還能阻止其與促炎基因結(jié)合，間接降低IL-1和IL-6基因的表達(dá)，減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生。ER還可通過(guò)激活細(xì)胞外信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)的代謝，有研究發(fā)現(xiàn)雌激素可通過(guò)GPER發(fā)揮其部分代謝效應(yīng)[10]。GPER 基因敲除（GPER-knockout,GPERKO）小鼠動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展加速、LDL-C升高，其機(jī)制可能與GPER抑制脂肪生成，刺激脂肪組織、肌肉和肝臟中的脂肪酸氧化，增加胰島素分泌，提高胰腺細(xì)胞的存活率以及介導(dǎo)抗炎作用有關(guān)。

1.1.2 絕經(jīng)后女性肝臟代謝變化 絕經(jīng)后女性的血脂特點(diǎn)是血清TC、TG和LDL-C升高，HDL-C降低[11]。絕經(jīng)后女性的雌激素缺乏狀態(tài)使肝臟脂肪酸氧化轉(zhuǎn)為脂肪酸生物合成，從而促進(jìn)TG在肝臟中的積累，誘導(dǎo)MAFLD的發(fā)生、發(fā)展。雌激素水平下降可直接或間接影響脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)，誘導(dǎo)肥胖和代謝紊亂。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏芳香化酶或去除卵巢的小鼠中雌激素水平降低，可抑制游離脂肪酸的β-氧化作用，導(dǎo)致腹部脂肪堆積，促進(jìn)肝臟脂肪變性、肝細(xì)胞氣球樣變和肝臟炎癥的發(fā)展[12]。

1.2 絕經(jīng)后女性雌激素變化對(duì)肝臟的影響機(jī)制

1.2.1 雌激素的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激 動(dòng)物研究結(jié)果表明，雌激素可通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞反應(yīng)和細(xì)胞因子分泌來(lái)發(fā)揮肝臟的抗炎作用[13]。絕經(jīng)后女性的免疫反應(yīng)下降，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。卵巢切除術(shù)后的MAFLD動(dòng)物模型中可發(fā)現(xiàn)肝巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，同時(shí)TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ的水平也明顯增加[14]。此外，雌激素的缺乏能通過(guò)改變腸道菌群、增加腸道通透性、增強(qiáng)門(mén)脈循環(huán)庫(kù)普弗細(xì)胞對(duì)內(nèi)毒素的反應(yīng)來(lái)促進(jìn)肝臟炎癥的發(fā)生，這些作用還可能與自噬降解和氧化應(yīng)激有關(guān)[15]。

生育期女性較高的雌激素水平具有抗氧化作用，與線粒體功能密切相關(guān)，在心臟細(xì)胞、神經(jīng)元和肝臟中表現(xiàn)明顯[16]。雌激素對(duì)線粒體呼吸鏈亞基的合成有促進(jìn)作用，同時(shí)雌激素可通過(guò)誘導(dǎo)ERα的表達(dá)，增強(qiáng)抗氧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等的活性，改善MAFLD患者的線粒體功能、減少活性氧的產(chǎn)生[17]。

1.2.2 雌激素受體失調(diào) 肝臟中的一些ER[如過(guò)氧化物酶體因子活化受體（peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR）、肝 X 受體（liver X receptors,LXR）、法尼醇X受體（farnesoid X receptors,FXR）等]能夠根據(jù)攝入的營(yíng)養(yǎng)成分調(diào)節(jié)代謝途徑，并與雌激素相互作用調(diào)節(jié)肝臟的脂質(zhì)代謝。這些ER的失調(diào)可能導(dǎo)致IR、代謝綜合征和MAFLD的發(fā)病等。雌性大鼠卵巢切除術(shù)后肝臟PPAR-α和LXR表達(dá)降低，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element-binding protein-1c,SREBP-1c）升高，SREBP-1c下游的脂肪從頭合成相關(guān)酶表達(dá)增加，導(dǎo)致脂質(zhì)合成增加。PPAR-γ的表達(dá)量在高脂飲食（high-fat diet,HFD）喂養(yǎng)的小鼠中明顯增加，從而減少脂質(zhì)的合成和儲(chǔ)存，增加脂質(zhì)沉積和脂肪變性。FXR與肝纖維化形成有關(guān)；LXR可被細(xì)胞內(nèi)積累的膽固醇激活，與肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化的程度相關(guān)；PPAR-γ和FXR在腫瘤形成的過(guò)程中均發(fā)揮一定的作用[18]。

Sharma等[19]研究發(fā)現(xiàn)GPERKO雄性小鼠內(nèi)臟脂肪含量高、胰島素敏感性受損、促炎細(xì)胞因子水平升高，并在后期研究中發(fā)現(xiàn)選擇性GPER激動(dòng)劑可明顯改善經(jīng)HFD喂養(yǎng)的卵巢切除術(shù)后雌性小鼠的代謝異常[20]。

1.2.3 IR 有研究發(fā)現(xiàn)IR是MAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，絕經(jīng)后女性中2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）患者M(jìn)AFLD的發(fā)病率超過(guò)56%[21]。MAFLD與T2DM間存在雙向關(guān)系，而IR是兩者共同的病理、生理學(xué)機(jī)制[22]。IR可致游離脂肪酸過(guò)度蓄積、氧化應(yīng)激，從而促進(jìn)肝臟細(xì)胞炎癥反應(yīng)的發(fā)生，最終發(fā)展為MAFLD；MAFLD可通過(guò)脂毒性、氧化應(yīng)激等機(jī)制誘導(dǎo)T2DM，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和IR的激活；絕經(jīng)和IR狀態(tài)分別與T2DM、MAFLD、血脂異常、心血管疾病等相關(guān)。因此，可以認(rèn)為絕經(jīng)、IR、MAFLD之間存在相關(guān)性。

1.3 雄激素和性激素結(jié)合蛋白 絕經(jīng)后女性雌激素水平下降，雄激素水平相對(duì)過(guò)量，其中睪酮是雄激素的主要成分。與絕經(jīng)后健康女性相比，絕經(jīng)后MAFLD女性體內(nèi)睪酮的生物利用度增加和高雄激素狀態(tài)[如多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）患者]與MAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[23]。有研究證實(shí)具有生物活性的游離睪酮是雄激素和MAFLD關(guān)聯(lián)的決定因素[24]。

此外，低性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin,SHBG）水平也被認(rèn)為是絕經(jīng)后女性患MAFLD的危險(xiǎn)因素[25]。SHBG是一種主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白，其通過(guò)與血液循環(huán)中的性激素結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)游離性激素水平，從而發(fā)揮生物效應(yīng)。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果也表明SHBG水平越高，女性患MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)越低（OR=0.77，95%CI：0.67～0.89），其機(jī)制可能為 SHBG 通過(guò)下調(diào)脂肪生成的關(guān)鍵酶來(lái)抑制肝臟脂肪生成[26]。

2 絕經(jīng)后女性MAFLD的防治措施

2.1 生活方式改變 生活方式的改變是所有MAFLD患者預(yù)防和治療的一線措施，對(duì)糖尿病、高脂血癥、肥胖等潛在危險(xiǎn)因素的控制是防治MAFLD的重要環(huán)節(jié)。高脂飲食可促進(jìn)肝臟脂肪沉積，葡萄糖和果糖在一定程度上可誘導(dǎo)肝臟合成TG，與MAFLD的發(fā)生密切相關(guān)，而絕經(jīng)后女性肝臟脂質(zhì)代謝紊亂，因此低糖、低脂飲食對(duì)絕經(jīng)后女性尤為重要。除歐洲指南推薦的地中海飲食模式外，舊石器時(shí)代飲食模式和常規(guī)低脂飲食模式也能使絕經(jīng)后MAFLD女性的肝臟脂肪含量顯著持續(xù)下降（分別下降50%和49%）[27]。在運(yùn)動(dòng)方面，絕經(jīng)后女性應(yīng)盡量避免久坐少動(dòng)的不良生活習(xí)慣，運(yùn)動(dòng)療法不僅能降低體脂含量，減輕肝臟脂肪代謝壓力，還能改善IR，降低肝酶水平，減少肝臟脂肪變性。有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)24周有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的絕經(jīng)后MAFLD女性血清ALT和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase,GGT）較非運(yùn)動(dòng)組均明顯下降[28]。

Patel等[29]的研究表明，減少熱量攝入、增加體育活動(dòng)6～12個(gè)月可改善MAFLD患者的肝酶等代謝相關(guān)指標(biāo)，并減輕脂肪變性和壞死性炎癥（包括肝細(xì)胞氣球樣變和肝纖維化）。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)（每周2～3次有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練）與飲食（高纖維膳食模式）相結(jié)合的生活方式改變可使50歲以上MAFLD患者的肝臟脂肪含量降低47.9%，并且約44%的參與者肝脂肪含量趨于正常[30]。雖然目前仍缺乏運(yùn)動(dòng)與飲食聯(lián)合治療絕經(jīng)后MAFLD女性的臨床試驗(yàn)以及觀察雌激素在生活方式改變治療中的變化的相關(guān)研究，但改變生活方式仍是絕經(jīng)后女性MAFLD治療的基礎(chǔ)。

2.2 絕經(jīng)激素治療（menopause hormone therapy,MHT）基于雌激素對(duì)肝臟的保護(hù)作用，MHT被認(rèn)為在治療絕經(jīng)后女性MAFLD中可能有積極影響。Clark等[31]在美國(guó)絕經(jīng)后女性的研究中表明，接受MHT治療的絕經(jīng)后女性與未接受MHT治療組相比，患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)較低（OR=0.69，95%CI：0.48～0.99）。Florentino 等[32]發(fā)現(xiàn)，接受6個(gè)月以上MHT治療（包括單純雌激素治療組、雌激素聯(lián)合孕激素治療組、替勃龍治療組）的絕經(jīng)后女性與未接受治療者相比，肥胖率、IR程度以及MAFLD患病率均明顯降低。但由于選擇使用MHT的女性在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)特征等方面存在差異，MHT與MAFLD患病的關(guān)系研究結(jié)果可能出現(xiàn)偏移。

理想化的MHT可在肝臟、骨骼、大腦等的代謝中均發(fā)揮積極的雌激素作用，同時(shí)避免對(duì)乳房和子宮產(chǎn)生相應(yīng)的雌激素影響。臨床上選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator,SERM）在不同靶組織中具有雌激素激動(dòng)/拮抗作用，部分SERM對(duì)MAFLD有促進(jìn)作用（如他莫昔芬在乳腺癌女性患者中的應(yīng)用使肝脂肪變性的風(fēng)險(xiǎn)），而雌激素對(duì)肝臟具有保護(hù)作用。因此，由雌激素與SERM組合的組織選擇性雌激素復(fù)合物（tissue selective estrogen complex,TSEC）類(lèi)藥物可能作為治療的新選擇。初步研究表明，TSEC在降低LDL-C和升高HDL-C中具有積極作用，對(duì)預(yù)防肥胖和MAFLD有一定的意義[33]。到目前為止，應(yīng)用MHT防治MAFLD還需要證據(jù)等級(jí)更高的前瞻性研究去證實(shí)。

2.3 其他措施

2.3.1 睪酮管理 有研究結(jié)果證明絕經(jīng)前高游離睪酮水平會(huì)增加中年MAFLD的發(fā)生率，因此對(duì)睪酮的早期管理可能可以降低女性（尤其是PCOS患者）患MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)[24]。螺內(nèi)酯作為睪酮受體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑在治療高雄激素血癥癥狀方面有良好的安全性和耐受性。Polyzos等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用維生素E相比，螺內(nèi)酯聯(lián)合維生素E可明顯改善MAFLD肝臟脂肪變性和IR，將來(lái)可能可以應(yīng)用到絕經(jīng)后女性MAFLD的治療中。

2.3.2 植物雌激素 植物雌激素作為雌激素補(bǔ)充劑，安全性更高，其中染料木素已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證明能改善肝功能和減緩MAFLD的進(jìn)展[35]。其他植物雌激素如黑豆、大豆苷元、槲皮苷、氧化白藜蘆醇等對(duì)改善肝臟脂肪變性和IR也有一定作用。

2.3.3 降糖藥物選擇 絕經(jīng)、T2DM與MAFLD密切相關(guān)，且IR是MAFLD的危險(xiǎn)因素，因此使用胰島素增敏劑可對(duì)絕經(jīng)后女性的肝臟產(chǎn)生保護(hù)作用。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，二甲雙胍對(duì)MAFLD患者的體重、IR等有積極影響，但并未改善肝臟脂肪變性、炎癥或纖維化，目前認(rèn)為二甲雙胍在MAFLD中的療效不足[36]。而選擇性PPAR-γ激動(dòng)劑能通過(guò)上調(diào)脂聯(lián)素水平和抑制IR來(lái)發(fā)揮作用，較PPAR-γ激動(dòng)劑不良反應(yīng)小、療效更好，因此可能作為絕經(jīng)后女性MAFLD合并T2DM患者的更優(yōu)選擇[37]。此外，胰高血糖素樣肽-1（glucagonlike peptide-1,GLP-1）受體激動(dòng)劑以及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（sodium-glucose cotransporter2,SGLT2）抑制劑均被認(rèn)為是MAFLD合并T2DM患者的未來(lái)治療選擇[38]。

3 小結(jié)和展望

隨著肥胖、T2DM患者數(shù)量的不斷增多，MAFLD作為代謝應(yīng)激性肝臟疾病，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)持續(xù)升高的趨勢(shì)。本文探討了絕經(jīng)后女性MAFLD發(fā)生、發(fā)展的作用機(jī)制，綜上所述，雌激素水平下降、雄激素水平相對(duì)過(guò)量以及性激素結(jié)合蛋白水平偏低是絕經(jīng)后女性患MAFLD的重要機(jī)制，其中雌激素水平下降可通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)促進(jìn)MAFLD的發(fā)生，絕經(jīng)期雌激素受體的失調(diào)可通過(guò)誘導(dǎo)脂質(zhì)沉積、脂肪變性等來(lái)影響肝臟脂肪代謝。

絕經(jīng)后女性MAFLD的防治方面，最重要和最基本的仍是包括運(yùn)動(dòng)和飲食在內(nèi)的生活方式的改變。在MAFLD早期，控制脂肪和糖類(lèi)攝入至關(guān)重要，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、增加體育鍛煉均能明顯改善肝臟脂肪沉積。除雌激素的保護(hù)作用外，維持正常體重、血脂、血糖、胰島素水平也能降低MAFLD的患病率，因此在絕經(jīng)前女性中，也應(yīng)強(qiáng)調(diào)健康飲食和規(guī)律運(yùn)動(dòng)的重要性。MHT能夠補(bǔ)充絕經(jīng)后女性的內(nèi)源性雌激素，緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀的同時(shí)對(duì)肝臟脂質(zhì)代謝與血脂調(diào)節(jié)也有積極作用，還能改善IR、降低炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而保護(hù)肝臟。TSEC作為SERM和雌激素的復(fù)合制劑，安全性高、副反應(yīng)小，能降低LDL-C、升高HDL-C水平，對(duì)預(yù)防肥胖和MAFLD有一定的意義。但目前的研究證據(jù)尚不支持MHT應(yīng)用于絕經(jīng)后女性防治MAFLD，仍需大量前瞻性研究去證實(shí)。此外，T2DM與MAFLD之間存在雙向關(guān)系，在降糖藥物選擇中，選擇性PPAR-γ激動(dòng)劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑與二甲雙胍相比能夠改善肝臟脂肪代謝、降低IR，可以作為絕經(jīng)后MAFLD女性合并T2DM的更優(yōu)選擇。

目前臨床上尚缺乏關(guān)于不同激素組合、MHT劑量和給藥途徑、MHT開(kāi)始時(shí)間和持續(xù)時(shí)間的相關(guān)研究。絕經(jīng)后女性的MHT必須遵循個(gè)體化原則，可能不利于MHT在MAFLD的療效研究，而PCOS在絕經(jīng)后女性中的發(fā)病率高且MHT是PCOS的常規(guī)治療方案之一，因此考慮可以首先在絕經(jīng)PCOS患者中開(kāi)展MHT及睪酮管理對(duì)MAFLD的療效研究。同時(shí)，未來(lái)的臨床研究設(shè)計(jì)應(yīng)綜合評(píng)估激素治療的有效性和安全性。未來(lái)希望有更多的關(guān)于絕經(jīng)后女性MAFLD預(yù)防、治療策略的研究，以期降低MAFLD發(fā)病率和相關(guān)死亡率。