劉宏卓 王培玉 方夢園 萬文萃

糖尿病黃斑水腫(DME)是糖尿病患者視力損害的主要原因[1-3]。DME患者的視力喪失是由于血管通透性增加繼發(fā)黃斑內(nèi)細(xì)胞外液的累積和滲出引起的[4]。1型糖尿病患者中DME的患病率為4.2%～7.9%，2型糖尿病患者中DME的患病率為1.4%～12.8%。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者更容易發(fā)生白內(nèi)障，且發(fā)病年齡更小。當(dāng)DME患者出現(xiàn)視覺上明顯的白內(nèi)障時(shí)，一個(gè)相關(guān)的問題是，白內(nèi)障手術(shù)是否會(huì)加重糖尿病視網(wǎng)膜病變。有研究已經(jīng)探索了DME患者圍手術(shù)期使用眶周或玻璃體內(nèi)注射類固醇的情況[5]。玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物已被證明是一種有效的治療DME方法[6-9]， 最新的研究也探討了它在DME患者的白內(nèi)障圍手術(shù)期管理中的作用[10]。但以上研究主要關(guān)注白內(nèi)障手術(shù)時(shí)的DME管理，而不是正在接受DME治療的患者[1,11]。本研究的目的是觀察DME患者在現(xiàn)實(shí)世界的臨床環(huán)境中，在白內(nèi)障手術(shù)前后積極進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料對2018年1月至2021年5月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼二科接受白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)和玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物的DME患者進(jìn)行了回顧性分析。

入選標(biāo)準(zhǔn)為：(1)手術(shù)眼診斷為DME且合并白內(nèi)障；(2)患者術(shù)前視力小于0.5；(3)白內(nèi)障手術(shù)前6個(gè)月內(nèi)及術(shù)后行玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物；(4)術(shù)后規(guī)律復(fù)查6個(gè)月的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者有除DME以外需接受抗VEGF藥物注射治療的眼底病變，如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性或脈絡(luò)膜新生血管形成等；(2)患者術(shù)前視力大于0.5；(3)患者合并增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變及既往全視網(wǎng)膜激光光凝史；(4)術(shù)后隨訪小于6個(gè)月的患者?；颊呓邮芾字閱慰?、阿柏西普、康柏西普治療，本研究沒有區(qū)分不同的玻璃體內(nèi)注射藥物?；颊咄ǔＪ褂肨&E方案治療[12]：患者在確定的間隔時(shí)間(通常每4周)進(jìn)行初始注射(2～4次注射)，并在初始注射結(jié)束后利用重復(fù)光學(xué)相干斷層掃描(OCT)重新評估。根據(jù)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)和臨床檢查，注射間隔時(shí)間要么增加(OCT顯示黃斑厚度變薄)，要么不變(OCT顯示黃斑厚度無明顯改變)，如果>4周且OCT顯示黃斑厚度增加，則間隔時(shí)間減少。

1.2 觀察指標(biāo)記錄術(shù)前最后一次OCT、術(shù)后1個(gè)月和術(shù)后6個(gè)月OCT。術(shù)后OCT評估視網(wǎng)膜下液或視網(wǎng)膜內(nèi)液的情況，并記錄黃斑中央凹厚度(CST)。記錄白內(nèi)障術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月和術(shù)后6個(gè)月玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物次數(shù)、最佳矯正視力(BCVA)、抗VEGF藥物使用類型、術(shù)后非甾體抗炎藥(NSAID)滴眼液使用情況。利用Snellen視力表記錄視力，并將其轉(zhuǎn)換為最小分辨率視力角度的對數(shù)。記錄術(shù)前最后一次訪視、白內(nèi)障術(shù)后1個(gè)月及術(shù)后6個(gè)月BCVA。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)分析使用graphpad軟件，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果共有103眼積極接受玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療，同時(shí)也接受了白內(nèi)障手術(shù)治療；其中，6眼因同時(shí)伴有增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變和既往全視網(wǎng)膜激光光凝被排除，9眼因術(shù)后隨訪不足被排除。最終，88例(88眼)DME患者被納入本研究，其中女36眼(40.9%)，男52眼(59.1%)。所有患者年齡為(56.36±7.07)歲；40眼(45.45%)接受了康柏西普治療，28眼(31.81%)接受了阿柏西普治療，20眼(22.72%)接受了雷珠單抗治療。從最后一次注射到白內(nèi)障手術(shù)的時(shí)間為(21.72±12.02)d。30眼(34.09%)在外用抗生素和潑尼松龍滴眼液的基礎(chǔ)上，接受了術(shù)后外用非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療。術(shù)后，40眼(45.45%)視網(wǎng)膜內(nèi)液、視網(wǎng)膜下液增多。

2.2 DME患者白內(nèi)障術(shù)前和術(shù)后的視力、黃斑CST所有患眼白內(nèi)障手術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月BCVA均較術(shù)前提高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?；佳坌g(shù)前黃斑CST為(335.36±54.44)μm，白內(nèi)障術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月黃斑CST均減少,這可能是由于白內(nèi)障手術(shù)前后玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物導(dǎo)致的，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 DME患者白內(nèi)障術(shù)前及術(shù)后BCVA、黃斑CST比較

2.3 有無新增黃斑積液的DME患者BCVA和黃斑CST40例(40眼)患者在白內(nèi)障手術(shù)后出現(xiàn)新的或增加的視網(wǎng)膜內(nèi)液或視網(wǎng)膜下液，但有新增積液的DME患者黃斑CST手術(shù)前后無明顯差異(表2)。白內(nèi)障術(shù)后1個(gè)月，在規(guī)律的抗VEGF藥物治療過程中，有黃斑新增積液的患眼與沒有新增積液的患眼相比，黃斑CST有顯著的差異(P=0.044)(表2)。但是無論有無新增的黃斑積液，患眼術(shù)后BCVA與術(shù)前相比均明顯提高(均為P<0.05)(表3)。

表2 有無新增黃斑積液的DME患者黃斑CST比較

表3 有無新增黃斑積液的DME患者BCVA比較

3 討論

以往的研究主要集中于DME患者在白內(nèi)障手術(shù)時(shí)眼周或眼內(nèi)單次注射類固醇的療效[13]。 這些患者術(shù)后表現(xiàn)良好，但沒有設(shè)置未接受注射的對照組，也沒有研究替代治療策略的術(shù)前注射。在類固醇和抗VEGF藥物注射的研究中，在接受白內(nèi)障手術(shù)的患者中，類固醇組和抗VEGF藥物組患者的視覺和解剖結(jié)果相似[14-16]。值得注意的是，既往的研究顯示在白內(nèi)障手術(shù)時(shí)接受玻璃體內(nèi)注射曲安奈德的患者術(shù)后CST持續(xù)下降[17]。我們也知道，白內(nèi)障手術(shù)時(shí)玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物可改善DME患者術(shù)后黃斑厚度。Szaflik等[17]對DME患者在白內(nèi)障手術(shù)時(shí)接受貝伐單抗的另一項(xiàng)小型試點(diǎn)研究報(bào)道稱，白內(nèi)障手術(shù)前后注射抗VEGF藥物治療后無術(shù)后并發(fā)癥，且能減輕黃斑CST增加。

本研究結(jié)果顯示，88例(88眼)接受玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射治療的DME患者行白內(nèi)障手術(shù)，術(shù)后BCVA有顯著改善，黃斑CST減小，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后40眼(45.45%)出現(xiàn)了DME的惡化。說明抗VEGF藥物規(guī)律應(yīng)用本身會(huì)減輕積液，但因白內(nèi)障術(shù)后刺激，黃斑積液仍會(huì)增加，兩者共同作用導(dǎo)致黃斑CST在手術(shù)前后無明顯差異。另外，積液的增加似乎沒有影響視覺結(jié)果，有新增積液的患眼仍然有顯著的視力改善。這要?dú)w功于白內(nèi)障手術(shù)后屈光介質(zhì)透明度增加，從而顯著改善了視力。同時(shí)抗VEGF藥物注射的次數(shù)也沒有增加。圍手術(shù)期內(nèi)行玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療，有利于術(shù)后視力提高和CST減少。本研究表明，積極的術(shù)前和規(guī)范的術(shù)后管理有助于白內(nèi)障術(shù)后DME患者的視覺和解剖結(jié)果。

在糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床研究網(wǎng)絡(luò)(diabetes Retinopathy Clinical research Network)開展的兩項(xiàng)研究中[18-19]，有一項(xiàng)研究分析了在白內(nèi)障手術(shù)時(shí)沒有DME的患者，另一組分析手術(shù)時(shí)有DME的患者，在研究中，研究人員檢查了那些沒有DME的眼睛，發(fā)現(xiàn)在手術(shù)前有任何DME的治療史都會(huì)增加白內(nèi)障手術(shù)后患DME的風(fēng)險(xiǎn)。但研究沒有提到何種類型的治療會(huì)導(dǎo)致黃斑厚度的增加。在本研究中，近80%眼術(shù)前OCT掃描可見黃斑區(qū)液體積存。DME是持久性的，在一些患者中可能很難完全根除。在一項(xiàng)DRCR.NET協(xié)議的事后分析中[20]，在抗VEGF治療2年后，≤65%的患眼出現(xiàn)了持久性DME。盡管DME活躍，本研究中的患眼仍然進(jìn)行了白內(nèi)障手術(shù)，視力有所改善，CST穩(wěn)定。CST的穩(wěn)定可能歸功于持續(xù)的術(shù)前和術(shù)后抗VEGF治療。

本研究仍有一定的局限性：首先，它本質(zhì)上受到回顧性設(shè)計(jì)的限制，研究中患眼的數(shù)量小，以及相對較短的跟蹤DME眼6個(gè)月的時(shí)間框架。其他潛在因素包括術(shù)后非甾體抗炎藥滴眼液和不同的抗VEGF藥物。一些患眼接受了術(shù)后非甾體抗炎藥滴眼液，該滴眼液已被證明可以防止DME惡化。然而，在本研究中，沒有逐漸減少或使用不同的非甾體抗炎藥。由于數(shù)量少，無法對不同的治療方案或藥物進(jìn)行單獨(dú)分析，因此可能對術(shù)后黃斑積液的變化有一定影響。在白內(nèi)障手術(shù)前，患者每4～8周接受1次玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射，但未接受相同的玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射，間隔時(shí)間也因患者而異。由于數(shù)量少，不能根據(jù)抗VEGF藥物或注射間隔來評估藥物之間的差異。最后，本研究的結(jié)果最適用于定期接受持續(xù)抗VEGF藥物注射的特定隊(duì)列患者。對于只需要治療復(fù)發(fā)或新增液體的DME患者，考慮術(shù)中或圍手術(shù)期玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物仍然很重要。未來的前瞻性研究可以設(shè)計(jì)來研究白內(nèi)障手術(shù)后DME的管理，采用標(biāo)準(zhǔn)化的術(shù)前和術(shù)后抗VEGF藥物治療方案，結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)化的術(shù)后局部非甾體抗炎藥滴眼液方案。

綜上所述，在真實(shí)世界的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在積極接受圍手術(shù)期玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療的DME合并白內(nèi)障的患者中，雖然大量患者的患眼術(shù)后出現(xiàn)了新的或增多的積液，但最終視力仍有顯著改善。因此，對于DME活躍且白內(nèi)障加重的患者，在維持有效的圍手術(shù)期玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物方案的同時(shí)，可以考慮白內(nèi)障手術(shù)，但患者仍需要了解DME可能惡化，并且可能需要增加DME治療，這一點(diǎn)至關(guān)重要。