閻美衡

（中鐵十九局集團(tuán)有限公司職工中心醫(yī)院內(nèi)科三病房，遼寧 遼陽 111000）

阿爾茨海默?。ˋD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患者多以行為異常及認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)，好發(fā)于老年人群，是降低老年人生活質(zhì)量及威脅其生命安全的常見病。多奈哌齊屬于膽堿酯酶抑制藥，是獲FDA最先批準(zhǔn)用于治療AD的藥物，有利于改善患者臨床癥狀，但對AD 病理發(fā)展進(jìn)程無明顯的抑制作用[1]。腦血管性危險因素為誘發(fā)AD的重要原因，其中丁苯酞作為人工合成消旋體，屬于腦微循環(huán)重構(gòu)藥，有利于改善患者的認(rèn)知水平[2-3]?；诖?，本研究旨在探討丁苯酞聯(lián)合多奈哌齊對AD 患者CVR 功能及血清Hcy 水平的影響，并與單純口服多奈哌齊治療效果進(jìn)行比較，以優(yōu)化AD治療方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2018 年 5 月至 2020 年 5 月于中鐵十九局集團(tuán)有限公司職工中心醫(yī)院治療的88例AD患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組 44 例。觀察組男 26 例，女 18 例；年齡 60～82歲，平均年齡（69.27±2.10）歲；病程1～6 年，平均病程（3.16±0.52）年；受教育年限3～16年，平均受教育年限（8.94±1.40）年。對照組男23例，女21例；年齡60～83 歲，平均年齡（69.33±2.07）歲；病程1～7 年，平均病程（3.14±0.55）年；受教育年限3～15年，平均受教育年限（8.86±1.42）年。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者簽署知情同意書；②患者均符合《2018 中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（二）：阿爾茨海默病診治指南》[4]AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；③無消化道潰瘍等內(nèi)科疾??；④能耐受丁苯酞、多奈哌齊治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有精神分裂癥等精神疾病；②存在藥物依賴史；③合并嚴(yán)重肝腎功能不全；④同時服用其他改善認(rèn)知功能藥物。

1.3 方法 對照組口服多奈哌齊（重慶植恩藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010723）治療，每次5 mg，每天1 次。觀察組采用丁苯酞（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050299）聯(lián)合多奈哌齊治療，丁苯酞每次0.2 g，每天3 次；多奈哌齊治療方法與劑量同對照組。兩組均連續(xù)治療6個月。

1.4 觀察指標(biāo) ①CVR 功能：治療前后通過經(jīng)顱多普勒儀（RIMED 型，以色列生產(chǎn)）測定，探頭頻率2.0 MHz，獲得大腦中動脈信號，靜息狀態(tài)下測定大腦中動脈血流速度，屏氣30 s 對大腦中動脈血流速度再次檢測，通過屏氣試驗測定屏氣指數(shù)（BHI）。②血清Hcy 水平：于上述相同時間點采集兩組空腹靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，血清分離，測定方法為酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒由美國雅培公司提供。③認(rèn)知功能：治療前后通過ADAS-cog 量表[5]評估，包括操作能力、理解能力、視空間、定向、語言、注意及記憶等，評分范圍0～75 分，得分越高表示認(rèn)知功能差。④不良反應(yīng)：包括頭痛、失眠。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“”表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組BHI、Hcy 水平比較 治療前，兩組BHI、Hcy 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，觀察組BHI高于對照組，Hcy水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組BHI、Hcy水平比較（）

表1 兩組BHI、Hcy水平比較（）

注：BHI，屏氣指數(shù)；Hcy，血清同型半胱胺酸。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別對照組（n=44）觀察組（n=44）t值P值Hcy（μmol/L）14.36±1.49a 11.82±1.24a 8.692 0.000治療前BHI 0.92±0.18 0.94±0.21 0.480 0.633 Hcy（μmol/L）16.97±1.85 17.05±1.82 0.205 0.839治療后BHI 0.98±0.25 1.39±0.35a 6.323 0.000

2.2 兩組ADAS-cog 評分比較 治療前，兩組ADAS-cog評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，觀察組ADAS-cog評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組ADAS-cog評分比較（，分）

表2 兩組ADAS-cog評分比較（，分）

組別對照組（n=44）觀察組（n=44）t值P值治療前45.82±7.19 45.76±7.24 0.039 0.969治療后35.10±5.73 30.28±5.21 4.128 0.000 t值7.734 11.512 P值0.000 0.000

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組不良反應(yīng)程度較輕，觀察組發(fā)生頭痛1 例，失眠2 例，消化道反應(yīng)3 例），不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.64%（6/44）；對照組發(fā)生頭痛1例，消化道反應(yīng)2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.82%（3/44）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.495，P=0.291）。

3 討論

AD 發(fā)病機(jī)制仍未完全明晰，但臨床普遍認(rèn)為興奮性氨基酸毒性作用及膽堿能損傷與AD的發(fā)生密切相關(guān)，同時AD 的發(fā)生還與淀粉樣β 蛋白的產(chǎn)生及積聚有關(guān)[6]。多奈哌齊能對乙酰膽堿水解進(jìn)行抑制，促使乙酰膽堿水平得以提升，改善患者膽堿能神經(jīng)功能，但采用單一多奈哌齊治療AD 整體效果并不理想[7]。

丁苯酞屬于抗缺血藥物，已被廣泛用于急性缺血性腦血管疾病的治療中，屬于國家Ⅰ類新藥，能改善患者腦組織微循環(huán)，促使缺血區(qū)再灌注得以改善，修復(fù)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，保護(hù)線粒體，清除自由基及炎癥因子，減少β 淀粉樣蛋白等神經(jīng)毒物，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善患者記憶認(rèn)知功能[8]。近年來，隨著臨床對AD 神經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)等的深入研究發(fā)現(xiàn)，血管性因素與AD 的發(fā)生密切相關(guān)，AD 患者多伴有腦血管自身調(diào)節(jié)功能異常現(xiàn)象，會對CVR 功能造成損傷，TCD 能夠?qū)︼B內(nèi)大動脈血流速度變化進(jìn)行實時準(zhǔn)確檢測，TCD 屏氣試驗測定BHI 有利于評估顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)及自動調(diào)節(jié)功能，反映CVR 功能[9]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，血清Hcy與動脈粥樣硬化、腦梗死等的發(fā)生密切相關(guān)，且可對腦血管循環(huán)造成不利影響，若Hcy 水平過高會導(dǎo)致腦血管病變，誘發(fā)AD[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組BHI 高于對照組，Hcy 水平低于對照組，ADAS-cog 評分低于對照組，兩組不良反應(yīng)程度較輕且不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示于多奈哌齊治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用丁苯酞治療AD，能夠調(diào)節(jié)患者大腦后動脈血流速度，改善CVR 功能，降低血清Hcy 水平，減輕認(rèn)知功能損傷，臨床應(yīng)用安全性較好。但本研究中觀察時間偏短、樣本量偏小，仍需經(jīng)后續(xù)延長觀察時間、加大樣本量深入探討，以進(jìn)一步明確丁苯酞聯(lián)合多奈哌齊治療AD 的近遠(yuǎn)期效果，以促使更多患者獲益。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合多奈哌齊治療AD 在改善患者CVR 功能、降低血清Hcy 水平方面效果更佳，能改善患者認(rèn)知功能，臨床應(yīng)用安全可靠。