戴天增 黃雪梅 方 瀟 劉向深 楊順良 蔡錦全 王 棟 吳衛(wèi)真

同種異體腎移植術(shù)是終末期腎病(ESRD)最有效的治療方式[1],但術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥較多,其中移植腎功能延遲恢復(fù)(DGF)是同種異體腎移植術(shù)后發(fā)生率最高的早期并發(fā)癥,臨床上多表現(xiàn)為術(shù)后少尿、無尿、血清肌酐(SCr)不降或下降緩慢,對腎移植術(shù)后患者的預(yù)后影響深遠(yuǎn)?；诖?分析探索DGF相關(guān)危險(xiǎn)因素是目前主要研究方向。

代謝綜合征(Mets)是一組以胰島素抵抗為核心,主要表現(xiàn)為肥胖、高血壓、脂代謝異常、高血糖的臨床癥候群[2-3]。有研究表明,糖尿病、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、脂代謝異常與腎移植術(shù)后DGF的發(fā)生相關(guān)[4-6]。本研究通過回顧性分析415例患者的臨床資料,分析探索Mets與腎移植術(shù)后DGF以及與受者預(yù)后的相關(guān)性,旨在為臨床診療此類疾病提供依據(jù)。

資料與方法

研究對象回顧性分析2011年5月至2019年10月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九OO醫(yī)院接受同種異體腎移植手術(shù)的415例患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)按《腎移植術(shù)后移植物功能延遲恢復(fù)診療技術(shù)規(guī)范》相關(guān)要求診斷治療[7]。(2)供體年齡<65歲,經(jīng)腦-心雙死亡器官捐獻(xiàn)(DBCD)流程捐獻(xiàn),無藥物濫用、糖尿病合并并發(fā)癥、惡性腫瘤、活動(dòng)性系統(tǒng)感染(人類免疫缺陷病毒、細(xì)菌、真菌)及其他供體禁忌癥;(3)首次行腎移植手術(shù)患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)受者年齡<18歲;(2)術(shù)后1周內(nèi)發(fā)生超急性排斥反應(yīng)而切除移植腎者;(3)非腎源性因素導(dǎo)致死亡的患者;(4)研究相關(guān)資料缺失及失訪病歷。本研究方案經(jīng)由我院倫理委員會(huì)審批(SYXK20180006),并取得所有受試者本人或家屬的知情同意。

定義

DGF診斷標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后第1周內(nèi)連續(xù)3 d每日SCr下降幅度少于前1日的10%,或術(shù)后1周SCr未降至400 μmol/L[7]。

Mets診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]符合以下3項(xiàng)及以上者即可診斷:(1)男性腰圍≥90 cm,女性腰圍≥80 cm[9];(2)三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L,或已接受相應(yīng)治療者,或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低:男性 HDL-C<0.9 mmol/L,女性HDL-C<1.0 mmol/L,或已接受相應(yīng)治療者;(3)血壓≥130/85 mmHg和(或)已接受相應(yīng)治療者;(4)空腹血糖(FPG)≥5.6 mmol/L,或餐后2h血糖≥7.8mmol/L或已診斷為2型糖尿病并治療者。

資料收集 收集供者、受者腎移植術(shù)前資料,包括供者年齡、死因、終末SCr、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及受者性別、年齡、合并乙型肝炎、BMI、糖尿病、高脂血癥、高血壓、Mets以及術(shù)后合并急性排斥反應(yīng)、動(dòng)脈栓塞、輸尿管瘺、腎動(dòng)脈狹窄、腎結(jié)石、切口愈合不良、肺部感染、DGF、冷缺血時(shí)間(CIT)、熱缺血時(shí)間(WIT)、移植腎體積/體表面積(RV/BSA)等[10]。

隨訪 通過查閱門診病例、電話等方式進(jìn)行隨訪,每2周隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括腎功、是否出現(xiàn)相應(yīng)并發(fā)癥、患者預(yù)后,總生存期定義為從手術(shù)日期到移植腎失活,隨訪截止時(shí)間為2021年11月或移植腎失活。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用《SPSS 26.0》軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用n(%)表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)(n<5);多因素Logistic回歸分析確定DGF獨(dú)立危險(xiǎn)因素;應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算OS并繪制生存曲線,組間差異采用Log-Rank檢驗(yàn)。單因素、多因素COX回歸分析腎移植術(shù)后移植腎失活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,單因素分析Mets與腎移植術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料415例患者納入本研究,其中男性284例(68.4%)、女性131例(31.6%);合并糖尿病117例(28.2%),高血壓395例(95.2%),高血脂222例(53.5%),Mets 122例(29.4%)。術(shù)后發(fā)生DGF 119例(28.7%)。隨訪終點(diǎn)時(shí)移植腎失活37例(8.9%),存活378例(91.1%)。

腎移植術(shù)后并發(fā)DGF的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析單因素分析顯示,供者死因、終末SCr，受者性別、糖尿病、高血脂、高BMI、CIT、WIT、合并Mets是腎移植術(shù)后并發(fā)DGF的危險(xiǎn)因素(表1)。將單因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素logistic回歸分析中,結(jié)果顯示供者終末SCr(OR=4.520,95%CI 2.585～7.904,P<0.001),CIT(OR=2.530,95%CI 1.273～5.028,P=0.008)、WIT(OR=2.249,95%CI 1.302～3.887,P=0.004),高血脂(OR=2.165,95%CI 1.078～4.348,P=0.030)和Mets(OR=7.393,95%CI 2.243～24.368,P=0.001)是腎移植術(shù)后并發(fā)DGF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表1 腎移植患者術(shù)后并發(fā)DGF與患者臨床因素的關(guān)系[n(%)]

表2 腎移植術(shù)后并發(fā)DGF的多因素Logistic回歸分析

Mets與移植腎預(yù)后Mets組平均存活時(shí)間92.3個(gè)月(95%CI 83.709～100.927);未合并Mets組平均存活時(shí)間124.7個(gè)月(95%CI 122.810～126.340);Mets組受者腎移植1、3、5年存活率分別為95.3%、85.0%和73.5%,非Mets組患者1、3、5年存活率分別為 99.7%、98.2%、97.6%。Mets組移植腎存活率低于未合并Mets組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(圖1)。

圖1 代謝綜合征(Mets)與腎移植受者預(yù)后分析

影響移植腎存活的危險(xiǎn)因素分析通過單因素COX回歸分析結(jié)果顯示終末SCr、受者年齡、糖尿病、高血脂、高BMI、CIT、WIT、Mets是腎移植術(shù)后移植腎丟失的危險(xiǎn)因素;將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素COX回歸分析,結(jié)果提示供者終末SCr(HR=2.269,95%CI 1.128～4.564,P=0.022)、CIT(HR=2.082,95%CI 1.007～4.308,P=0.048)、Mets(HR=5.744,95%CI 1.215～27.153,P=0.027)是腎移植術(shù)后移植腎丟失的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

Mets與腎移植術(shù)后并發(fā)癥的單因素分析通過單因素分析腎移植受者術(shù)前合并Mets與術(shù)后并發(fā)急性排斥反應(yīng)、動(dòng)脈栓塞、輸尿管瘺、移植腎動(dòng)脈狹窄、腎結(jié)石、切口愈合不良、肺部感染的相關(guān)性。結(jié)果提示合并Mets是術(shù)后并發(fā)腎結(jié)石(P=0.012),切口愈合不良(P=0.004),肺部感染(P<0.001)的危險(xiǎn)因素,如表4所示。

討 論

近年來,隨著生活水平提高,能量攝入與消耗不平衡,個(gè)體體脂率明顯上升,導(dǎo)致糖脂代謝異常、血壓升高。相關(guān)研究報(bào)道[11],Mets與結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌等具有相關(guān)性。同時(shí),研究發(fā)現(xiàn)[12],合并Mets的患者行腎癌根治術(shù)術(shù)后腎功能恢復(fù)慢。但仍無關(guān)于Mets與同種異體腎移植術(shù)后并發(fā)DGF的研究。本研究通過分析中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九OO醫(yī)院415例患者臨床資料,結(jié)果提示終末SCr、CIT、WIT、高血脂、Mets是腎移植術(shù)后并發(fā)DGF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,本文就Mets各組分與腎移植術(shù)后并發(fā)DGF的關(guān)系逐一分析,借以論證代謝綜合征與腎移植術(shù)后并發(fā)DGF的相關(guān)性,這是首次研究。

肥胖與DGF亞太地區(qū)將肥胖定義為BMI≥25 kg/m2[13]。本研究通過單因素分析顯示受者BMI≥25 kg/m2是腎移植術(shù)后并發(fā)DGF的危險(xiǎn)因素;與Curran等[14]研究結(jié)果一致?？紤]肥胖患者體內(nèi)高水平游離脂肪酸的持續(xù)刺激,致使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,使得移植腎微血栓形成,導(dǎo)致DGF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[15];其次,肥胖患者體內(nèi)慢性炎癥環(huán)境,提高了脂肪因子水平,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)激活,加重了機(jī)體炎癥反應(yīng),形成“閉合環(huán)路”,這也是DGF發(fā)生的關(guān)鍵因素[16]。另外,肥胖患者的手術(shù)時(shí)間較長,加重了缺血再灌注損傷、血管吻合難度大增加了移植腎動(dòng)靜脈狹窄的概率、糖脂代謝異常以及術(shù)后免疫抑制劑的血藥濃度不理想亦是誘發(fā)DGF的危險(xiǎn)因素。

表3 腎移植術(shù)后移植腎丟失的COX回歸分析

高糖與DGFParekh等[17]指出術(shù)前合并糖尿病是術(shù)后并發(fā)DGF的危險(xiǎn)因素,與本研究結(jié)果相一致。高糖可誘導(dǎo)急性腎小管壞死,導(dǎo)致DGF的發(fā)生[18];其次,高血糖增加糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)在腎臟沉積,誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng),促進(jìn)機(jī)體多種炎性因子的釋放,加重炎性反應(yīng),從而導(dǎo)致腎小球功能的損傷和DGF[19-21];最后,糖尿病受者術(shù)后更容易出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,誘發(fā)血栓形成、損傷腎單位,增加了DGF風(fēng)險(xiǎn)[22]。

高脂與DGF脂代謝異常是ESRD常見的并發(fā)癥,但鮮有其與術(shù)后DGF相關(guān)性的報(bào)道。Gavela Martínez等[6]指出血脂異常與術(shù)后DGF有關(guān),本研究亦得出此結(jié)論。目前對其相關(guān)機(jī)制研究極少,部分研究考慮高脂通過促進(jìn)炎癥因子和細(xì)胞因子的表達(dá)損害血管收縮功能,而氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)也可影響術(shù)后DGF[23]。有研究指出,高血脂在腎臟發(fā)生缺血再灌注損傷時(shí)可進(jìn)一步損害腎單位[24]。

表4 腎移植術(shù)前合并代謝綜合征(Mets)與術(shù)后并發(fā)癥的單因素分析[n(%)]

綜上所述,術(shù)前合并肥胖、高糖、高脂的人群,術(shù)后并發(fā)DGF的風(fēng)險(xiǎn)明顯上升,本研究結(jié)果術(shù)前合并Mets是術(shù)后并發(fā)DGF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素可論證。

DGF與腎移植術(shù)后患者預(yù)后的相關(guān)性此外,本研究通過COX單因素、多因素分析結(jié)果顯示術(shù)前合并Mets是腎移植術(shù)后移植腎失活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。術(shù)前合并Mets者,腎結(jié)石、切口愈合不良、肺部感染風(fēng)險(xiǎn)更高。有研究報(bào)道，術(shù)前合并Mets患者可通過引起炎癥反應(yīng)、血管硬化、腎單位受損等引起移植腎失活;而合并Mets患者術(shù)后易導(dǎo)致切口液化壞死從而導(dǎo)致切口愈合不良[25]。另外,有研究表明糖尿病患者易并發(fā)腎結(jié)石和肺部感染[26，27]。

本研究具有一定的局限性。本研究屬于單中心回顧性研究,所納入的樣本量相對較少,存在選擇偏移,還需在后期擴(kuò)大樣本量減少偏移的發(fā)生，兩者之間的相關(guān)性還需后期擴(kuò)大樣本量和進(jìn)行多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證其結(jié)果的準(zhǔn)確性。

小結(jié):CIT、WIT和Mets是腎移植術(shù)后并發(fā)DGF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;術(shù)前合并Mets是腎移植術(shù)后移植腎失活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,術(shù)后腎結(jié)石、切口愈合不良、肺部感染風(fēng)險(xiǎn)更高。擬行腎移植的Mets患者先行生活方式干預(yù),療效不明顯或有心血管高危因素時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)藥物治療[28],改善腎移植術(shù)受者的預(yù)后。