陳智 徐亞紅 田蕓 賴媛

關(guān)鍵詞：線粒體腦肌病;m.14453G>A基因突變;Leigh綜合征;兒童;基因檢測(cè)

【中圖分類號(hào)】[Q343.1+3] 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2022）04--01

線粒體腦肌病指線粒體基因組或細(xì)胞核基因缺失或出現(xiàn)點(diǎn)突變基因所引發(fā)的線粒體構(gòu)造與功能失常，致使機(jī)體發(fā)生能量代謝功能障礙，主要累及的系統(tǒng)為腦和肌肉，癥狀復(fù)雜多變，沒有特異性，可分為不同亞型[1]。m.14453G>A基因突變引起線粒體病報(bào)道較少，國(guó)內(nèi)自2015年首次由鄭雪飛等[2]報(bào)道，國(guó)外自2001年首次由Ravn等[3]報(bào)道。為提高臨床醫(yī)師對(duì)少見線粒體基因組m.14453G>A基因突變的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)報(bào)道1例嬰兒期發(fā)病疑診為L(zhǎng)eigh綜合征病例，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1病例簡(jiǎn)介

1.1 患者女性，3歲，第1胎第1產(chǎn)，系試管嬰兒，39周剖宮產(chǎn)，因“發(fā)熱1天余”于2021年6月15日至深圳市前海蛇口自貿(mào)區(qū)醫(yī)院兒科住院治療，接診過程中發(fā)現(xiàn)患者存在全身發(fā)育遲緩，不能豎頭，不能獨(dú)坐，不能逗笑，不能簡(jiǎn)單發(fā)音“爸爸、媽媽。

1.2 入院后查體：體重8.3kg（小于-3SD），身高84.5cm（小于-3SD），頭圍42.5cm（小于第1百分位），四肢肌張力增高，腘窩角110度，內(nèi)收肌角80度，足背屈角50度，上肢上舉、屈肘、旋前受限。膝腱反射對(duì)稱（++），踝陣攣陰性，巴氏征陰性。

1.3既往史：患者生后存在喂養(yǎng)困難、哭聲弱及睡眠差等問題，家屬未重視，3月大時(shí)開始出現(xiàn)癲癇局灶性發(fā)作，至深圳市兒童醫(yī)院住院治療，診斷“癲癇：局灶發(fā)作、線粒體病”予雞尾酒療法（左乙拉西坦、托吡酯片、鹽酸精氨酸、左卡尼汀、碳酸氫鈉、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素C、維生素E、維生素AD、維生素D3、輔酶Q10及亞葉酸）治療至今。1歲7月大時(shí)行聽性腦干反應(yīng)（ABR）及多頻穩(wěn)態(tài)聽覺誘發(fā)反應(yīng)（ASSR）檢查提示聽力障礙，復(fù)查顱腦MRI檢查示多發(fā)腦軟化灶伴膠質(zhì)增生;超聲心動(dòng)圖（UCG）示心肌肥厚性改變。

1.4家族史：父母非近親婚配，否認(rèn)家族遺傳病史。入院前輔助檢查：3個(gè)月大時(shí)于深圳市兒童醫(yī)院住院治療，實(shí)驗(yàn)室檢查示：血乳酸值13.48mmol/L（參考值0.5～2.0mmol/L）;血氨值159.9μmol/L（參考值10～47μmol/L）;血糖值16.6mmol/L（參考值3.9～6.1mmol/L）。影像學(xué)檢查示：顱腦CT檢查示幕上腦室擴(kuò)張，雙側(cè)側(cè)腦室前角不對(duì)稱，胼胝體細(xì)小;顱腦MRI檢查示雙側(cè)額葉皮層、基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干見點(diǎn)、斑片狀T1W1稍低信號(hào)、T2W及FLAIR稍高信號(hào)，DWI呈高信號(hào);超聲心動(dòng)圖（UCG）示心肌聲像異常，考慮心肌損傷;心電圖未見明顯異常。因不能排除遺傳性疾病，分別采集患兒及患兒父母外周血送檢至廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心，行高通量測(cè)序（NGS）及染色體微陣列分析（CMA）檢測(cè)，其中NGS包括核基因全外顯子組檢測(cè)及線粒體組檢測(cè)，檢測(cè)到患兒攜帶線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）上MT-ND6基因水平m.14453G>A變異，變異比例約77%，其中患兒父母均未檢測(cè)到該變異。1歲7月大時(shí)行聽性腦干反應(yīng)（ABR）及多頻穩(wěn)態(tài)聽覺誘發(fā)反應(yīng)（ASSR）檢查提示聽力障礙，復(fù)查顱腦MRI檢查示多發(fā)腦軟化灶伴膠質(zhì)增生;超聲心動(dòng)圖（UCG）示心肌肥厚性改變。

1.5入院后輔助檢查：血常規(guī)：RBC 2.78×1012/L，HGB 81.00g/L，HCT 25.30%，電解質(zhì)、肝酶、心肌酶、腎功能、凝血四項(xiàng)及急診感染八項(xiàng)未見異常。心電圖示竇性心動(dòng)過速。

1.6 入院后繼續(xù)給予上述“雞尾酒療法”治療線粒體病，同時(shí)予退熱對(duì)癥等治療，體溫正常后辦理出院。

2討論

線粒體腦肌病是mtDNA或細(xì)胞核DNA突變相關(guān)的遺傳代謝類疾病，主要累及腦和肌肉，發(fā)病率約為1/5000[4]。Leigh綜合癥為線粒體腦肌病常見類型之一，系線粒體功能異常所致的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，具有表型和遺傳異質(zhì)性特點(diǎn)，嬰幼兒好發(fā)，常見癥狀包括進(jìn)行性肌張力倒退、運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)育遲緩、肢體無力及癲癇發(fā)作等[5-6]，部分患者隨著疾病進(jìn)展可出現(xiàn)呼吸衰竭后進(jìn)而危及生命。Leigh綜合癥患者可以同時(shí)合并其他線粒體病的臨床表現(xiàn)，這需要臨床醫(yī)師仔細(xì)鑒別[7]。

本文報(bào)道的患者出生后存在喂養(yǎng)困難、哭聲弱及睡眠差等問題，3月大時(shí)開始出現(xiàn)癲癇局灶性發(fā)作，同時(shí)伴有高乳酸血癥、高氨血癥及心肌損傷，線粒體全基因組測(cè)序提示MT-ND6基因水平m.14453G>A變異，其父母線粒體基因在該位點(diǎn)處均未檢測(cè)出變異，隨著病程進(jìn)展，患者開始出現(xiàn)全面發(fā)育遲緩、心肌肥厚樣改變及聽力障礙等表現(xiàn)，復(fù)查顱腦MRI檢查示多發(fā)腦軟化灶，經(jīng)雞尾酒療法治療后效果欠佳，結(jié)合臨床表現(xiàn)、檢查結(jié)果及基因診斷，疑診為L(zhǎng)eigh綜合征。此外，該患者合并有部分線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合（Mitochondrial encephalomyopathy，lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）臨床表現(xiàn)，如高血糖及心肌肥厚。

m.14453G>A屬于非常罕見的突變位點(diǎn)，迄今為止關(guān)于該突變位點(diǎn)的病例報(bào)道或文獻(xiàn)描述不超過10篇，此致病突變位于ND6亞單位編碼區(qū)，導(dǎo)致ND6基因編碼的第74位氨基酸由丙氨酸變?yōu)槔i氨酸[2]。劉譽(yù)等[8]在對(duì)m.14453G>A突變位點(diǎn)致病性鑒定后指出：在人類基因突變數(shù)據(jù)庫中未見該位點(diǎn)為單核苷酸多態(tài)性的報(bào)道，該突變點(diǎn)位于氨基酸序列的中/高度保守區(qū)。在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道中，Leigh綜合征患者及MELAS綜合征患者曾檢測(cè)到該變異。

目前診斷和分類線粒體疾病的方法包括臨床、生化、神經(jīng)放射學(xué)檢查結(jié)果和組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，以及基于DNA的分子診斷測(cè)試。線粒體疾病的確認(rèn)或排除在臨床實(shí)踐中仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，尤其是在具有非特異性臨床表型的病例中[9]。線粒體疾病在兒童期出現(xiàn)通常具有臨床、生化和遺傳特征復(fù)雜性特點(diǎn)，一些兒童的臨床表現(xiàn)較為典型，但大多數(shù)兒童都具有不典型的多系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)，大大增加了在診斷及管理兒童線粒體疾病的難度[10]。m.14453G>A位點(diǎn)變異導(dǎo)致的兒童線粒體病的發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、治療方案及隨訪未達(dá)成共識(shí)，需要更多關(guān)于該位點(diǎn)的研究及報(bào)道來幫助決策，尤其是產(chǎn)前診斷，減少此類疾病的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：

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