潘 麗， 張利丹， 趙鳳英△， 謝雁鳴△， 呂 健， 賈萍萍

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所， 北京 100700； 2.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院， 北京 100102； 3.中國人民大學(xué)統(tǒng)計學(xué)院，北京 100872)

泌尿系結(jié)石是泌尿系外科常見病、多發(fā)病之一，居科室患者人數(shù)首位。全球結(jié)石發(fā)病率在1%～5%，10年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[1]，我國結(jié)石發(fā)病率1%～10%，患病率更高，是世界三大結(jié)石高發(fā)區(qū)之一[2，3]。依據(jù)結(jié)石解剖部位不同劃分為上、下尿路結(jié)石。流行病學(xué)研究表明[4-6]，下尿路結(jié)石患病率僅5%，其余均為上尿路結(jié)石且損傷程度大，痊愈后35%的患者會出現(xiàn)結(jié)石復(fù)發(fā)。目前西醫(yī)治療主要有手術(shù)治療(體外沖擊波碎石術(shù)、輸尿管鏡碎石取石術(shù)等)與保守治療(藥物排石)[7]，但存在創(chuàng)傷大、復(fù)發(fā)率較高、手術(shù)禁忌癥眾多等局限性。近年來，隨著中醫(yī)藥的蓬勃發(fā)展，中藥排石復(fù)發(fā)率低、安全性高、經(jīng)濟成本低等優(yōu)勢逐漸受到重視，使用中藥排石也越來越多地被患者所接受。

銀花泌炎靈片由宋代《太平惠民和劑局方》八正散演化而來，由道地藥材金銀花、半枝蓮、萹蓄、瞿麥、石韋、川木通等組成，具有清熱解毒、利濕通淋之功，常用于急性腎盂腎炎、急性膀胱炎等下焦?jié)駸嶙C，癥見發(fā)熱惡寒、尿頻急、尿道刺痛或尿血、腰痛等[8]。本研究選取中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所參與構(gòu)建的全國三級甲等醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system, HIS)數(shù)據(jù)庫中使用銀花泌炎靈片治療結(jié)石患者的電子病歷，通過對真實世界數(shù)據(jù)進行分析，探討銀花泌炎靈片在臨床治療泌尿系結(jié)石的用藥特點，為今后更好地指導(dǎo)臨床合理用藥、提高治療效果、提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與分析

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所參與建立的基于全國39家三甲醫(yī)院的HIS大型數(shù)據(jù)庫，使用銀花泌炎靈片治療泌尿系結(jié)石的醫(yī)院共16家5312例，獲取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的住院患者的電子病歷共559例，其中包括患者的一般信息、使用藥量、聯(lián)合用藥、用藥療程、合并疾病等信息。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

使用銀花泌炎靈片治療泌尿系結(jié)石的患者入院時間2006年2月16日至2015年12月20日，年齡≤100歲，住院天數(shù)≤1年，符合標(biāo)準(zhǔn)559例。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

鑒于選取的各家醫(yī)院可能在同1項中的診斷、診療標(biāo)準(zhǔn)的不同，對選取的數(shù)據(jù)需進行規(guī)范化處理，納入患者信息包括住院基本信息、中西醫(yī)診斷、醫(yī)囑等主要模塊。西醫(yī)診斷及藥物依據(jù)《國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼》(ICD-10)[9]《外科學(xué)》(第8版)[10]以及藥品解剖學(xué)、治療學(xué)及化學(xué)分類法(anatomical therapeutic chemical，ATC)進行標(biāo)準(zhǔn)化。中醫(yī)證候參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語國家標(biāo)準(zhǔn)》[11]，中成藥參照《關(guān)于印發(fā)〈國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2017年版)〉的通知》進行標(biāo)準(zhǔn)化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS 9.3統(tǒng)計軟件對患者入院一般信息(包括性別、年齡、入院方式、科室、合并診斷、聯(lián)合用藥等)進行頻數(shù)與率的描述性分析。聯(lián)合用藥采用Apriori算法建立模型，通過Clementine 12.0對數(shù)據(jù)進行關(guān)聯(lián)分析并繪制可視化網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般信息

本研究納入患者559例，其中女性192例(34.35%)，男性367例(65.65%)，男女比例為1.91∶1；平均年齡(51.80±15.12)歲，其中45～65歲272例(48.75%)，其余依次為18～45歲165例(29.57%)，65～75歲81例(14.52%)，75～90歲34例(6.09%)，18歲以下6例(1.08%)。

2.2 入院信息

(1)入院方式：門診522例(94.57%)，急診30例(5.43%)，缺失7例；(2)入院病情狀態(tài)：“一般”355例(71.86%)，“危急”139例(28.14%)，缺失65例，表明在疾病“一般”“危急”狀態(tài)下銀花泌炎靈片均可應(yīng)用；(3)入院科室：其他455例(81.40%)，泌尿科104例(18.60%)。

2.3 住院時間

住院時間中位數(shù)12 d，平均天數(shù)(14.03±8.21) d，其中8～14 d 236例(42.22%)，15～28 d 204例(36.49%)，<7 d 81例(14.49%)，>28 d 38例(6.80%)。

2.4 合并癥

559例患者合并癥排列前十位的是：泌尿系梗阻211例(37.75%)，前列腺增生59例(10.55%)，腎功能不全52例(9.30%)，高血壓50例(8.94%)，腎囊腫43例(7.69%)，糖尿病26例(4.65%)，腎絞痛22例(3.94%)，冠心病20例(3.58%)，泌尿系感染16例(2.86%)，肝良性腫瘤15例(2.68%)，貧血15例(2.68%)。

2.5 用藥情況

2.5.1 用法用量 均采用口服，每日平均藥量(4.75±2.00)g，單次用量4片的患者333例(63.07%)，用量1片的104例(19.70%)，3片49例(9.28%)，>4片28例(5.30%)，2片14例(2.65%)，缺失31例。

2.5.2 治療療程 平均療程(14.03±8.21) d，8～14 d 236例(42.22%)，15～28 d 204例(36.49%)，<7 d 81例(14.49%)，>28 d 38例(6.80%)。

2.5.3 治療結(jié)局 治愈261例(46.69%)，好轉(zhuǎn)244例(43.65%)，其他54例(9.66%)。

2.6 銀花泌炎靈片聯(lián)合用藥分析

559例患者均有完整用藥記錄，涉及西藥326種，中藥113種。

2.6.1 銀花泌炎靈片與1種藥物聯(lián)合用藥 表1示，合并使用的西藥頻數(shù)前10位的依次為青霉素、氨曲南、聚乙二醇電解質(zhì)、頭孢地尼、泮托拉唑等，中成藥頻數(shù)前10位的是尿石通丸、熱淋清、舒血寧注射液、參麥注射液、血塞通等。表2示，合并使用西藥種類頻數(shù)前5位的依次為抗生素、質(zhì)子泵抑制劑、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、促凝血藥、瀉藥，中成藥種類前5位的是清熱劑、活血化瘀劑、通淋排石劑、補益劑、益氣劑。

表1 銀花泌炎靈片與1種藥物聯(lián)合使用情況比較(前10位)

表2 銀花泌炎靈片與1種藥物聯(lián)用藥物種類情況比較(前5位)

2.6.2 銀花泌炎靈片與多種西藥聯(lián)合使用 表3示，聯(lián)用2種西藥頻次最高的是聚乙二醇電解質(zhì)+青霉素(規(guī)則支持度45.3%)，聯(lián)用3種西藥的是氨曲南+聚乙二醇電解質(zhì)+青霉素(規(guī)則支持度37.0%)，分別聯(lián)用2種西藥3種西藥時使用頻次最高中均有聚乙二醇電解質(zhì)+青霉素。

2.6.3 銀花泌炎靈片與多種中成藥聯(lián)合使用 表4示，與2種中成藥聯(lián)用頻次最高的是尿石通丸+舒血寧注射液(規(guī)則支持度13.95%)；聯(lián)用3種中成藥使用頻次最高的是尿石通丸+血塞通+舒血寧注射液(規(guī)則支持度5.72%)，分別聯(lián)用2種中成藥3種中成藥時使用頻次最高中均有尿石通丸+舒血寧注射液。

表3 銀花泌炎靈片與多種西藥聯(lián)合使用比較

表4 銀花泌炎靈片與多種中成藥聯(lián)合使用比較

2.7 銀花泌炎靈片聯(lián)合用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析Web圖

2.7.1 銀花泌炎靈片聯(lián)合中成藥功效類別關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 圖1示，中成藥中活血化瘀劑、通淋排石劑、補益劑、化濕劑、清熱劑、鎮(zhèn)咳祛痰藥、益氣劑、理氣劑、健脾益腎劑、安神劑類藥物與銀花泌炎靈片聯(lián)用最為常見。

注：1.活血化瘀劑；2.通淋排石劑；3.補益劑；4.化濕劑；5.清熱劑；6.鎮(zhèn)咳祛痰藥；7.益氣劑；8.理氣劑；9.健脾益腎劑；10.安神劑；粗線:聯(lián)用頻率≥3.94%；虛線:聯(lián)用頻率≤0.36%；實線:聯(lián)用頻率在兩者之間圖1 銀花泌炎靈片聯(lián)合中成藥功效類別多項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.7.2 銀花泌炎靈片聯(lián)合西藥藥理類別關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 圖2示，抗生素類藥、保肝藥、促凝血藥、蛋白酶抑制劑、麻醉劑、糖皮質(zhì)激素、瀉藥、血容量擴充藥、止吐藥、質(zhì)子泵抑制劑等藥物與銀花泌炎靈片聯(lián)用最為常見。

注：1.抗生素類藥；2.保肝藥；3.促凝血藥；4.蛋白酶抑制劑；5.麻醉劑；6.糖皮質(zhì)激素；7.瀉藥；8.血容量擴充藥；9.止吐藥；10.質(zhì)子泵抑制劑；粗線:聯(lián)用頻率≥36.9%；虛線:聯(lián)用頻率≤26.3%；實線:聯(lián)用頻率在兩者之間圖2 銀花泌炎靈片聯(lián)合西藥藥理類別多項關(guān)聯(lián)分析

2.7.3 銀花泌炎靈片聯(lián)合中成藥功效類別與西藥藥理類別多項關(guān)聯(lián)分析 活血化瘀劑、通淋排石劑、補益劑、清熱劑、益氣劑、抗生素類藥、促凝血藥、瀉藥、止吐藥、質(zhì)子泵抑制劑等與銀花泌炎靈片聯(lián)用最為常見。

注：1.活血化瘀劑；2.通淋排石劑；3.補益劑；4.清熱劑；5.益氣劑；6.抗生素類藥；7.促凝血藥；8.瀉藥；9.止吐藥；10.質(zhì)子泵抑制劑；粗線:聯(lián)用頻率≥36%，虛線:聯(lián)用頻率≤9.86%，實線:聯(lián)用頻率在兩者之間圖3 銀花泌炎靈片聯(lián)合中成藥功效類別與西藥藥理類別多項關(guān)聯(lián)分

3 討論

3.1 銀花泌炎靈片治療泌尿系結(jié)石的病癥特點及用法用量分析

本研究發(fā)現(xiàn)，銀花泌炎靈片治療泌尿系結(jié)石的人群以中老年男性為主。目前已有研究證實，結(jié)石患者男性發(fā)病率約女性1.91倍。分析其原因表明[1]，男性至少需攜帶3個等位基因可判斷具有草酸鈣結(jié)石病易患性，女性則至少需攜帶4個才具有形成結(jié)石病的可能性。且女性結(jié)石患者子代若是男性，其患結(jié)石幾率更高；中老年男性不健康的生活飲食習(xí)慣，如平素喜飲濃茶、熬夜，長期進食高蛋白、高鈣等都是誘發(fā)結(jié)石的高危因素[12]；男性尿道生理解剖特點以及自身體內(nèi)雄激素水平明顯高于女性的特性，也是男性結(jié)石發(fā)病率高于女性的主要原因之一[13]。本研究結(jié)果與中國尿石癥的流行病學(xué)特征相符合[14]。

銀花泌炎靈片說明書為“口服，一次4片，每日4次，14 d為1個療程，可連服3個療程”。HIS數(shù)據(jù)庫中559例患者用藥信息分析結(jié)果顯示，333例患者用藥符合藥物說明書要求，28例患者超劑量用藥，198例低劑量用藥。且317例患者用藥療程不足14 d，表明銀花泌炎靈片臨床應(yīng)用存在超劑量、低劑量、療程不足等用藥不規(guī)范情況。藥品說明書所規(guī)定的用藥劑量及療程是經(jīng)過大量基礎(chǔ)研究及臨床試驗反復(fù)論證得到的最佳組合，是指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理用藥、保護自身安全的重要工具。超劑量用藥是否會提高療效、是否發(fā)生不良反應(yīng)目前尚不明確，用量仍需以安全為首，超劑量用藥治療特點及有無不良反應(yīng)仍需進一步深入研究分析。但低劑量、療程不足可能會使患者的治療效果達(dá)不到預(yù)期期待，最終影響醫(yī)患關(guān)系。所以通過對上述用藥分析，提示臨床治療過程中應(yīng)嚴(yán)格遵守指南及藥品說明書要求，以期達(dá)到最佳的臨床療效和安全性保證。

3.2 泌尿系結(jié)石合并常見疾病分析

結(jié)石患者合并疾病以泌尿系梗阻、前列腺增生、腎功能不全、高血壓病、糖尿病等多見。泌尿系梗阻的形成往往與結(jié)石大小、發(fā)病部位等因素密切相關(guān)；前列腺增生是中老年男性常見疾病之一，在我國中老年人的發(fā)病率達(dá)38.3%，50歲以上人群發(fā)病率達(dá)55%以上[15]。且已有報道，組織學(xué)發(fā)病率與年齡成正比。從50歲以上的男性人群中，50%左右增加到70歲以上的人群中，這一比例達(dá)80%[16]，長期結(jié)石可引起腎臟積水、腎盂腎盞受壓迫擴大，致腎臟功能減退、腎功能不全，重則腎衰竭[17]。研究表明[18-20]，代謝性疾病如高血壓、糖尿病與泌尿系結(jié)石的發(fā)病率密切相關(guān)，其尿酸結(jié)石患病率較常人高，且糖尿病、高血壓是中老年人的多發(fā)病，因此在治療結(jié)石的同時也應(yīng)積極關(guān)注患者的基礎(chǔ)性疾病，尤其是代謝性疾病，從而減少結(jié)石復(fù)發(fā)率。

3.3 使用銀花泌炎靈片與合并用藥分析

銀花泌炎靈片藥理學(xué)研究表明[21-25]，銀花泌炎靈片具有抑菌、抗炎、利尿的作用，可抑制大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌且抗耐藥性。HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析合并用藥發(fā)現(xiàn)，銀花泌炎靈片治療結(jié)石患者最常聯(lián)用的單種西藥是青霉素，與2種西藥3種西藥分別聯(lián)用使用頻次最高中均有青霉素+聚乙二醇電解質(zhì)。從關(guān)聯(lián)結(jié)果看，最常聯(lián)用的西藥種類是抗生素。抗生素的用藥特點與泌尿系結(jié)石的臨床特征相關(guān)，泌尿系感染是結(jié)石并發(fā)癥之一，重則感染中毒性休克甚至死亡，所以合理應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防術(shù)后感染至關(guān)重要。對于術(shù)前尿培養(yǎng)陽性、術(shù)前培養(yǎng)陰性但有感染高危因素的患者(如糖尿病、免疫力低下)、術(shù)前發(fā)熱(如合并泌尿系梗阻)、感染性結(jié)石患者術(shù)后等必須使用抗菌藥物[26]。本課題前期研究結(jié)果顯示，銀花泌炎靈片與抗生素類藥物合用對于治療泌尿系感染起協(xié)同作用，臨床多聯(lián)合應(yīng)用[27]。聚乙二醇電解質(zhì)是靜脈尿路造影常用的輔助檢查常規(guī)藥品，目的是清潔腸道獲取更加清晰的造影圖像，且效果好、副作用少，臨床應(yīng)用較為普遍[28]。

泌尿系結(jié)石屬于中醫(yī)學(xué)“淋證”“石淋”范疇，病因是氣滯濕阻致下焦?jié)駸?，熱郁氣滯，煎熬尿液，尿中雜質(zhì)結(jié)為砂石[29]。氣滯血瘀是其主要病機，日久則傷腎致腎氣不足，主要病機為氣滯血瘀，遷延日久傷及腎臟導(dǎo)致腎氣不足，因此治療原則主要是清熱利濕、活血化瘀、通淋排石、益氣補腎[30]。本研究結(jié)果顯示，銀花泌炎靈片與1種中成藥聯(lián)用使用頻次最高的是尿石通丸，與2種中成藥3種中成藥分別聯(lián)用使用頻次最高的均有尿石通丸+舒血寧注射液。尿石通丸由金錢草、海金沙、車前子等10味中藥組成，功效是清熱祛濕、行氣逐瘀、通淋排石，用于氣滯濕阻型尿路結(jié)石及震波碎石后者，在改善臨床癥狀、加強術(shù)后結(jié)石排出、提升排凈率、降低復(fù)發(fā)率等方面具有獨特優(yōu)勢。舒血寧注射液以銀杏葉為主要成分，臨床常用于擴張血管，改善血液循環(huán)。聯(lián)合中成藥功效類別頻次較高的有活血化瘀劑、通淋排石劑、補益劑等，這可能與泌尿系結(jié)石主要患病人群的特點有關(guān)。中老年人血液黏稠、循環(huán)功能差等均符合使用活血化瘀劑的臨床指征。其次研究表明[31]，活血化瘀劑通過加速血液循環(huán)，降低毛細(xì)血管通透性，促進炎癥吸收，對于輸尿管蠕動的頻率和幅度有正向作用，有利于結(jié)石排出。本研究中銀花泌炎靈片治療泌尿系結(jié)石常與抗生素、通淋排石劑、活血化瘀劑相聯(lián)用的情況與臨床實際相符合，可以指導(dǎo)臨床工作。需要注意的是，雖然中醫(yī)排石治療取得了良效，具有復(fù)發(fā)率低、安全性高、經(jīng)濟成本低等優(yōu)勢，但是對于較大結(jié)石中藥治療亦存在不足之處，仍需采用西醫(yī)治療如體外沖擊波碎石、經(jīng)皮腎鏡碎石等手術(shù)治療。因此在臨床治療中，需要根據(jù)患者疾病情況制定最佳治療方案。

本研究為回顧性研究，數(shù)據(jù)樣本量大、數(shù)據(jù)來源真實可靠，對于發(fā)現(xiàn)真實世界疾病診療特點與規(guī)律具有獨特優(yōu)勢。但臨床實際情況復(fù)雜，可能存在病例入選標(biāo)準(zhǔn)不一、混雜因素多、存在偏倚[32]等問題，一定程度上會影響研究結(jié)果的精確性。因此，對于銀花泌炎靈片治療泌尿系結(jié)石的臨床用藥規(guī)律的把握和探索，仍需開展前瞻性研究進行支持與補充。