王樹臣 齊 芳 陳會君

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150001；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

慢性心力衰竭簡稱慢性心衰，是指持續(xù)存在的心力衰竭狀態(tài)，臨床多見疲倦、乏力等運(yùn)動耐量下降癥狀以及各種水液潴留等，是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿和主要死亡原因［1］。近年來，我國老年人口比重上升，醫(yī)療生活環(huán)境的改善使得各種心血管病患者的生存期延長，導(dǎo)致慢性心衰的發(fā)病率和死亡率逐年升高［2］。中醫(yī)藥治療慢性心衰具備個(gè)體化辨證、多靶點(diǎn)治療、療效確切和副作用小等顯著優(yōu)勢，受到了醫(yī)學(xué)界越來越多的關(guān)注。芪藶強(qiáng)心膠囊是被多項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)治療心衰有效的專利方藥，具有溫通陽氣、通經(jīng)活絡(luò)、利水消腫等功效，對辨證屬陽虛血瘀水停的心力衰竭有良好的療效和安全性?，F(xiàn)代研究證明，芪藶強(qiáng)心膠囊除了具備強(qiáng)心苷、消除水腫、擴(kuò)張血管的功效，還可以調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，延緩心室重構(gòu)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，從而延緩慢性心衰的疾病進(jìn)展［3］。全面總結(jié)芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰的作用機(jī)制具有重要的臨床意義。

1 芪藶強(qiáng)心膠囊的組方用藥

在中醫(yī)絡(luò)病學(xué)說的指導(dǎo)下，多位中醫(yī)專家創(chuàng)新研制出了中藥復(fù)方芪藶強(qiáng)心膠囊。方內(nèi)黃芪甘溫，可溫補(bǔ)人體陽氣，強(qiáng)心利水消腫，制附子辛甘溫煦，溫陽強(qiáng)心利水，以上二者為本方君藥，益氣溫陽、強(qiáng)心利水以治病本。人參與君藥黃芪補(bǔ)氣升陽；丹參活血化瘀通絡(luò)；葶藶子瀉肺平喘，利水消腫。以上3藥共為臣藥，氣血水同治分消。佐藥香加皮協(xié)同葶藶子利水消腫，澤瀉淡滲利水，利小便而消腫，紅花聯(lián)合丹參活血化瘀，玉竹養(yǎng)陰潤燥，可防利水傷陰，氣虛易滯，佐以陳皮理氣行滯、補(bǔ)氣，防止壅扼氣機(jī)，此5味俱為佐藥。桂枝味辛散，可溫經(jīng)散寒、疏通經(jīng)絡(luò)，同時(shí)作為引經(jīng)藥引方內(nèi)諸藥入絡(luò)，為本方使藥［4］。諸藥相合，協(xié)同互補(bǔ)，共奏益氣溫陽、利水消腫、活血通絡(luò)之功，利水不傷正，補(bǔ)氣不滯氣。全方補(bǔ)虛泄實(shí)、標(biāo)本兼治，可有效緩解慢性心衰患者心悸乏力、喘促水腫等癥狀，療效顯著［5］。

2 芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰的作用機(jī)制

2.1 強(qiáng)心作用

心力衰竭時(shí)心臟結(jié)構(gòu)、功能異常，此時(shí)心臟的射血或充盈能力受損。芪藶強(qiáng)心膠囊強(qiáng)心作用上與地高辛相當(dāng)，可增加心肌射血，保證組織器官的血液供應(yīng)，明顯緩解由慢性心衰引發(fā)的心慌氣短、疲勞無力等癥狀，減少住院率，且無容易中毒的不良反應(yīng)。徐湛翔等［6］研究發(fā)現(xiàn)在48例慢性心衰患者中，重組人腦利鈉肽靜脈治療或者未使用該藥的患者均給予芪藶強(qiáng)心膠囊，觀察兩組患者的心功能指標(biāo)，結(jié)果顯示兩組患者每搏輸出量（SV）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）與用藥前相比更高，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、左室舒張末期容積（LVEDV）相比用藥前降低，結(jié)果提示芪藶強(qiáng)心膠囊有強(qiáng)心作用，可增強(qiáng)心肌收縮力，改善心衰患者的心功能。年國俠等［7］通過臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊與地高辛聯(lián)用可使地高辛的血藥濃度上升，并且其安全性相比地高辛更好，表明該藥具有類似強(qiáng)心苷類藥物的功效，可增加心搏出量和心排血量，且安全可靠。

2.2 利尿作用

水液潴留是心力衰竭最常見的病理表現(xiàn)之一。當(dāng)心力衰竭時(shí)，心臟射血能力下降導(dǎo)致全身循環(huán)血量下降，血管加壓素（AVP）分泌相應(yīng)增加，通過結(jié)合腎臟V2受體（V2R）來調(diào)控水通道蛋白2（AQP2），誘導(dǎo)腎臟重吸收水分增加。此外，降鈣素和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARG）等也是調(diào)控AQP2的重要因素［8］。常麗萍等［9］建立心衰大鼠模型后發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，芪藶強(qiáng)心組大鼠的血漿AVP含量與腎臟組織V2R、AQP2 mRNA和蛋白表達(dá)水平均有不同程度地下調(diào)，表明芪藶強(qiáng)心膠囊可通過抑制AVP分泌和下調(diào)V2R、AQP2 mRNA和蛋白表達(dá)來利尿，維持機(jī)體水液平衡。Cui等［10］結(jié)扎大鼠左冠狀動脈前降支，致使大鼠心肌梗死后誘發(fā)心衰，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明AQP2是調(diào)節(jié)心衰水代謝的關(guān)鍵性蛋白，在尿濃度調(diào)節(jié)和維持水電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。與治療前相比，治療4周后芪藶強(qiáng)心膠囊組大鼠尿量明顯增加，心功能指標(biāo)顯著改善，大鼠腎髓質(zhì)內(nèi)AQP2、AQP2在絲氨酸256磷酸化（pS256-AQP2）、V2R和血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）的蛋白表達(dá)下調(diào)，此外，大鼠血漿AVP和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平均降低，提示芪藶強(qiáng)心膠囊發(fā)揮利尿作用主要是通過逆轉(zhuǎn)AQP2的轉(zhuǎn)運(yùn)和豐度增加，利尿機(jī)制除了降低AVP和V2R誘導(dǎo)的AQP2上調(diào)的AVP途徑，抑制AngⅡ和AT1R受體誘導(dǎo)的AQP2上調(diào)的AngⅡ途徑也是利尿的關(guān)鍵途徑。因此，更深層次探索芪藶強(qiáng)心膠囊的利尿機(jī)制可為治療心衰提供新路徑。

2.3 抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活

慢性心衰時(shí)，心輸出量與機(jī)體各個(gè)組織器官的血流量和工作狀態(tài)不相適應(yīng)，機(jī)體的血流動力學(xué)穩(wěn)態(tài)就會失去平衡，此時(shí)機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控通過各種信號通路途徑會發(fā)生變化。機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制主要包括：交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活以及心鈉肽（ANP）、腦鈉肽（BNP）、醛固酮（ALd）等體液調(diào)節(jié)因子的改變［11］。有研究表明治療擴(kuò)張型心肌病合并慢性心衰時(shí)輔用芪藶強(qiáng)心膠囊可提高臨床療效，進(jìn)一步抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）、RAAS的激活，降低血清去甲腎上腺素（NE）、AngⅡ和ALD的水平，延緩心室重構(gòu)和疾病進(jìn)展［12］。文瀟［13］納入125例老年缺血性心肌病心力衰竭患者進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，對照組常規(guī)治療加用沙庫巴曲纈沙坦鈉，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊，結(jié)果顯示觀察組的總有效率、心功能指標(biāo)以及ET-1、AngⅡ、ALd、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）等神經(jīng)內(nèi)分泌因子的改善程度均優(yōu)于對照組，提示芪藶強(qiáng)心膠囊可調(diào)節(jié)部分神經(jīng)體液因子，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性的增強(qiáng)，改善心衰患者的心功能和疾病預(yù)后。

2.4 抑制心室重構(gòu)

心室重構(gòu)是心血管事件鏈的重要一環(huán)，在慢性心衰的發(fā)生演變過程中起著重要作用，改善和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)可顯著改善慢性心衰患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量，延長其生存期，是治療慢性心衰的重要舉措。心室重構(gòu)的特征主要包括：1）心肌纖維化、心肌細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白沉積；2）心肌細(xì)胞病理性壞死凋亡增多；3）心肌損傷或缺血等引起的免疫反應(yīng)產(chǎn)生多種炎癥細(xì)胞因子，參與心力衰竭的生理病理變化；4）心衰心室重構(gòu)伴隨而來的還有代謝重構(gòu)和血管重構(gòu)，代謝重構(gòu)包括能量底物利用和線粒體功能的改變［14-15］。

2.4.1 抑制心肌纖維化 心力衰竭時(shí)，金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）合成變少，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）被激活，降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，造成大批膠原蛋白在細(xì)胞外基質(zhì)沉積，室壁彈性下降，心臟結(jié)構(gòu)功能障礙，疾病逐漸進(jìn)展為慢性心衰［16］。甄宇治等［17］將116例冠心病心力衰竭患者隨機(jī)分為對照組和觀察組各58例，對照組口服托伐普坦片，觀察組在對照組基礎(chǔ)上服用芪藶強(qiáng)心膠囊，治療8周后兩組患者的MMP-2、MMP-9及 MMP-13水平均顯著降低，TIMP-1、TIMP-2則顯著升高，且觀察組生化指標(biāo)改善均優(yōu)于對照組。提示芪藶強(qiáng)心膠囊可加強(qiáng)心衰患者M(jìn)MPs和TIMPs的表達(dá)，改善細(xì)胞外基質(zhì)代謝紊亂，抑制心肌纖維化和心室重構(gòu)，提高心功能。另有研究表明miR-133a過表達(dá)可改善細(xì)胞外基質(zhì)紊亂和心肌肥厚，可能調(diào)節(jié)重要的促纖維化因子轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）的轉(zhuǎn)錄和翻譯，參與調(diào)控心肌纖維化［18］。紀(jì)曉迪等［19］在探討芪藶強(qiáng)心膠囊對心肌梗死大鼠心肌組織纖維化的有效性和機(jī)制研究中，發(fā)現(xiàn)與心肌梗死模型組大鼠相比，治療4周后芪藶強(qiáng)心組的miR-133a表達(dá)水平明顯提高，TGF-β1、Smad2、Smad3 mRNA表達(dá)水平明顯降低，心肌膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）和膠原沉積也顯著下降，心肌組織形態(tài)更為規(guī)整。結(jié)果表明芪藶強(qiáng)心膠囊可能通過調(diào)節(jié)miR-133a/TGF-β 1/Smad2、3信號通路基因表達(dá)來降低CVF和心臟膠原蛋白含量，緩解心梗后心肌纖維化，延緩心室重塑。

2.4.2 抑制心肌細(xì)胞凋亡 心肌細(xì)胞凋亡是促使心衰由代償性心肌肥厚向慢性心衰轉(zhuǎn)化的重要因素，不僅會降低心臟的舒縮功能，還會加重心室重構(gòu)的進(jìn)程。芪藶強(qiáng)心膠囊可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡、增殖和線粒體功能，最終改善心臟重構(gòu)和心臟功能。Li等［20］探究了芪藶強(qiáng)心膠囊緩解AngⅡ誘導(dǎo)的心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞（CMECs）凋亡的機(jī)制，研究表明自噬可加劇AngⅡ誘導(dǎo)的CMECs凋亡，芪藶強(qiáng)心膠囊可明顯抑制CMECs自噬體合成與凋亡，其機(jī)制可能是芪藶強(qiáng)心膠囊介導(dǎo)的ErbB2磷酸化活性增強(qiáng)恢復(fù)了AngⅡ受損的AKTFoxO3a軸活性，進(jìn)而下調(diào)自噬來保護(hù)高濃度AngⅡ條件下的CMECs。心力衰竭時(shí)，心肌缺血損傷會出現(xiàn)氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞毒性，導(dǎo)致線粒體損傷，誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡。因此，抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體依賴性心肌細(xì)胞凋亡對于延緩心室重構(gòu)意義重大。Zhao等［21］在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中采用結(jié)扎左冠狀動脈前降支方法建立急性心肌梗死后心衰大鼠模型，用芪藶強(qiáng)心膠囊治療4周，結(jié)果表明芪藶強(qiáng)心膠囊可明顯降低氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的凋亡，明顯改善梗死邊緣區(qū)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，包括提高Bcl-2表達(dá)，抑制Bax、細(xì)胞色素c和凋亡蛋白酶激活因子-1（Apaf-1）等的表達(dá)，并能提高磷酸化Akt（p-Akt）/Akt和磷酸化GSK3β（p-GSK3β）/GSK3β的比值，提示芪藶強(qiáng)心膠囊通過PI3K/Akt/GSK3β途徑抑制急性心梗后心衰大鼠心肌細(xì)胞凋亡。此外，在體外實(shí)驗(yàn)中，也證實(shí)了芪藶強(qiáng)心膠囊可通過PI3K/Akt/GSK3β途徑抑制H2O2誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞線粒體依賴性凋亡，改善線粒體凋亡情況。

2.4.3 改善心肌能量代謝 心力衰竭心肌能量代謝底物和途徑發(fā)生改變，最終會進(jìn)展為能量失代償，加劇心室重構(gòu)和心衰進(jìn)展。能量代謝調(diào)節(jié)可增強(qiáng)代謝靈活性，調(diào)節(jié)脂肪酸（FA）、葡萄糖和酮體等底物利用，提高心肌能量利用效率，保護(hù)心肌細(xì)胞。芪藶強(qiáng)心膠囊可多成分、多靶點(diǎn)區(qū)域性調(diào)控心衰的能量代謝，增強(qiáng)代謝靈活性，減少心肌缺氧損傷和脂毒性損傷。Cheng等［22］對心梗后心力衰竭大鼠給予芪藶強(qiáng)心膠囊灌胃，結(jié)果顯示芪藶強(qiáng)心膠囊恢復(fù)了變薄的左室前壁和后壁，增強(qiáng)了梗死心肌邊緣區(qū)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4），抑制了邊緣區(qū)和遠(yuǎn)端區(qū)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1），僅上調(diào)了邊緣區(qū)磷酸化丙酮酸脫氫酶（PDH）、丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4）、乳酸脫氫酶A（LDHA）含量，同時(shí)僅增強(qiáng)了遠(yuǎn)端心肌脂肪酸轉(zhuǎn)位酶（CD36）和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1（CPT-1）的蛋白表達(dá)。研究表明芪藶強(qiáng)心膠囊可根據(jù)具體的局部微環(huán)境，多靶點(diǎn)、多組分進(jìn)行區(qū)域性代謝調(diào)節(jié)，保護(hù)心肌組織，改善心室功能和心室重塑，即一方面可以依賴性上調(diào)GLUT4促使部分邊緣區(qū)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，提高能量利用效率，另一方面可能通過增加PDH、PDK4和LDHA促使邊緣區(qū)向無氧糖酵解轉(zhuǎn)變，減少缺氧損傷。同時(shí)芪藶強(qiáng)心膠囊還上調(diào)了遠(yuǎn)端區(qū)CD36和CPT-1蛋白表達(dá)加強(qiáng)了遠(yuǎn)端區(qū)心肌細(xì)胞FA氧化，最大限度提高了能量合成。

2.4.4 抑制炎性因子 心力衰竭的生理病理學(xué)變化多樣，其中機(jī)體炎癥信號級聯(lián)反應(yīng)的激活與其密切相關(guān)。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎癥細(xì)胞因子在心臟功能障礙和不良心臟重塑方面起著重要的作用。心肌損傷后，炎性因子會上調(diào)激活機(jī)體修復(fù)反應(yīng)，炎癥反應(yīng)過度持續(xù)存在可加劇心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心肌纖維化，導(dǎo)致心肌功能障礙和進(jìn)行性重塑［23-24］。研究顯示，芪藶強(qiáng)心膠囊可抑制炎癥細(xì)胞因子，減輕炎癥反應(yīng)，延緩心室重塑的進(jìn)展。馬偉利等［25］在對108例高齡慢性心力衰竭患者的研究中發(fā)現(xiàn)，加用芪藶強(qiáng)心膠囊患者的血清NT-proBNP、LVEDD、LVESD、TNF-α、IL-6、CRP水平均顯著降低，LVEF、E/A值顯著升高，并且改善顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。提示芪藶強(qiáng)心膠囊可以抑制炎性因子，減輕心肌炎癥反應(yīng)，抑制心臟重塑，延緩慢性心衰的疾病進(jìn)展。

2.4.5 保護(hù)血管內(nèi)皮 心臟內(nèi)皮細(xì)胞不僅參與血管的生成、代謝，還可調(diào)節(jié)心肌纖維化、心肌肥厚和心肌細(xì)胞的凋亡、自噬。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可加劇心室重構(gòu)，嚴(yán)重影響心功能。心衰時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙引起一氧化氮（NO）下降，血清內(nèi)皮素（ET）增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大及心臟血管彈性降低，加劇心肌缺血和心室重構(gòu)［26-27］。張智敏等［28］研究了芪藶強(qiáng)心膠囊對PCI術(shù)后患者心肌損傷及血管內(nèi)皮功能的影響，發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊可能通過升高血漿NO、降低ET-1來保護(hù)微血管內(nèi)皮功能，減輕心肌損傷，提高心功能。心衰狀態(tài)下低氧、RAAS和NO等血管生成信號等促使血管通透性增加，內(nèi)皮細(xì)胞激活、遷移和增殖，促進(jìn)血管新生。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）在誘導(dǎo)血管新生過程中發(fā)揮著重要作用［29-30］。王士凱等［31］通過結(jié)扎冠狀動脈的方法建立心梗后心力衰竭大鼠模型，將大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組和中藥組。中藥組采用芪藶強(qiáng)心膠囊水溶液灌胃，模型組、假手術(shù)組灌胃相同容量的蒸餾水。灌胃6周后，中藥組大鼠的HIF-1、VEGF血清濃度和mRNA表達(dá)量較模型組更高，心功能指標(biāo)也更好。研究表明芪藶強(qiáng)心膠囊可以提高VEGF和HIF-1的血清濃度，作用機(jī)制可能與HIF-1-VEGF血管新生途徑的激活相關(guān)，從而促進(jìn)血管新生，減輕心肌缺血缺氧損傷，延緩心室重構(gòu)。

3 討論與展望

芪藶強(qiáng)心膠囊的作用機(jī)制較為復(fù)雜，主要包括強(qiáng)心作用、利尿作用、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活、多途徑延緩心室重構(gòu)等，可多組分、多靶點(diǎn)、多通路發(fā)揮作用。近年來國內(nèi)外動物實(shí)驗(yàn)和隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了芪藶強(qiáng)心膠囊更多的作用靶點(diǎn)和通路，例如抑制AngⅡ和AT1R受體誘導(dǎo)的AQP2上調(diào)的AngⅡ利尿新途徑、調(diào)節(jié)miR-133a/TGF-β1/Smad2、3信號通路基因表達(dá)緩解心肌纖維化、下調(diào)CMECs自噬體合成與凋亡來保護(hù)高濃度AngⅡ條件下的CMECs、在體內(nèi)外通過PI3K/Akt/GSK3β途徑降低氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡、根據(jù)局部微環(huán)境多靶點(diǎn)進(jìn)行區(qū)域性代謝調(diào)節(jié)等。新的靶點(diǎn)、新的通路的發(fā)現(xiàn)將為心血管疾病的防治以及新藥研發(fā)提供新思路。

然而，芪藶強(qiáng)心膠囊的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步探索，基礎(chǔ)和臨床研究也有進(jìn)步的空間。例如AQP2蛋白的上調(diào)因素、神經(jīng)內(nèi)分泌的機(jī)制研究、抑制心室重構(gòu)的作用靶點(diǎn)和分子作用機(jī)制等有待進(jìn)一步挖掘。研究芪藶強(qiáng)心膠囊作用靶點(diǎn)、通路的動物實(shí)驗(yàn)較少，隨機(jī)對照試驗(yàn)仍然存在樣本量小、設(shè)計(jì)不規(guī)范等問題。未來隨著與芪藶強(qiáng)心膠囊相關(guān)的臨床研究、動物實(shí)驗(yàn)、回顧性研究的深入，芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰的作用機(jī)制將更加明朗，新靶點(diǎn)、新信號通路和新的疾病機(jī)制的發(fā)現(xiàn)將為中醫(yī)藥治療慢性心衰甚至其他疾病提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和臨床指導(dǎo)。