藥物性肝損傷(DILI)是一種相對(duì)常見(jiàn)的肝臟疾病，其機(jī)制包括藥物的直接肝毒性和引發(fā)的免疫應(yīng)答等。G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(GPBAR1、TGR5)和半胱氨酸白三烯受體1(CYSLTR1)是由膽汁酸和白三烯激活的G蛋白偶聯(lián)受體，二者介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)在細(xì)胞黏附、炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答等方面產(chǎn)生相反的作用。為研究GPBAR1和CYSLTR1在DILI發(fā)展中的相互作用，意大利佩魯賈大學(xué)的Biagioli等開發(fā)一種口服活性小分子CHIN117，發(fā)揮GPBAR1激動(dòng)劑和CYSLTR1拮抗劑作用。

肝移植患者肝臟的RNA測(cè)序分析表明，與健康人相比，對(duì)乙酰氨基酚(APAP)中毒肝臟中CYSLTR1、5-脂氧合酶和5-脂氧合酶激活蛋白(二者參與CYSLT形成)的基因表達(dá)增加，而GPBAR1基因表達(dá)沒(méi)有變化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)采用野生型小鼠、GPBAR1缺失小鼠、CYSLTR1基因沉默小鼠，口服APAP(500 mg/kg)以誘導(dǎo)急性肝損傷，發(fā)現(xiàn)CYSLTR1的沉默減輕了APAP引起的肝損傷的嚴(yán)重程度，而GPBAR1基因缺失則加劇了肝損傷程度。用CHIN117治療野生型小鼠可逆轉(zhuǎn)由APAP引起的肝損傷，并調(diào)節(jié)1300多個(gè)基因的表達(dá)，其中包括38種參與趨化因子信號(hào)通路的基因，而這些基因與單一選擇GPBAR1激動(dòng)劑或CYSLTR1拮抗劑處理的小鼠不同。在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(LSEC)、單核細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)GPBAR1、CYSLTR1這兩種受體的表達(dá)，而CHIN117處理可有效逆轉(zhuǎn)LSEC/單核細(xì)胞的相互作用。此外，CHIN117還可逆轉(zhuǎn)四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷和肝纖維化。

通過(guò)遺傳學(xué)和藥理學(xué)研究，證明GPBAR1和CYSLTR1在DILI發(fā)展中的相互作用，提示激活GPBAR1同時(shí)抑制CYSLTR1的組合方法可逆轉(zhuǎn)DILI中的肝損傷，為治療DILI提供了一種治療策略。

摘譯自BIAGIOLI M, MARCHIANO S, DI GIORGIO C, et al.Combinatorial targeting of G-protein-coupled bile acid receptor 1 and cysteinyl leukotriene receptor 1 reveals a mechanistic role for bile acids and leukotrienes in drug-induced liver injury[J].Hepatology, 2022.DOI: 10.1002/hep.32787.[Online ahead of print]

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 王姍 吳慶旺 報(bào)道)