馮明洋，王 暉

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院 感染科，上海 200025

全球肝癌發(fā)病率呈上升趨勢，世界衛(wèi)生組織估計2030年將有超過100萬例患者死于肝癌[1]。肝細胞癌(HCC)在原發(fā)性肝癌中約占90%[2]。在全球范圍內(nèi)，50%～70%的HCC歸因于HBV感染，其中大部分發(fā)生在東亞和撒哈拉以南非洲地區(qū)[3]。由于肝癌起病隱匿，首次診斷時只有不到30%的患者適合接受根治性治療，系統(tǒng)抗腫瘤治療在中晚期肝癌的治療過程中發(fā)揮重要的作用。

HBV相關HCC患者抗病毒治療是延緩疾病進展、防止HCC復發(fā)并延長總體生存期的重要環(huán)節(jié)。HCC復發(fā)分為早期(術后2年內(nèi))或晚期復發(fā)(術后2年后)。早期復發(fā)多由原發(fā)灶轉(zhuǎn)移所致，侵襲性腫瘤的血管浸潤導致肝內(nèi)復發(fā)或肝癌切除術中腫瘤轉(zhuǎn)移。晚期復發(fā)多因肝硬化基礎上新發(fā)腫瘤所致。HBV DNA的活躍復制被認為是HCC復發(fā)的獨立危險因素[4]，抗HBV治療可延長HBV相關HCC患者的生存時間[5]。對HBV相關HCC患者進行抗病毒治療的主要目標是防止HBV再激活和降低HCC復發(fā)風險，這兩者都是潛在的影響肝癌治療后復發(fā)率和病死率的主要因素[3]。

我國近年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》[6]、《HBV/HCV相關肝細胞癌抗病毒治療專家共識》[7]和《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》[8]均強調(diào)了HBV相關HCC患者管理中抗病毒治療的重要性。因此，應重視HBV相關HCC患者綜合管理中抗病毒藥物的合理應用。本文就HBV相關HCC患者抗病毒藥物的選擇加以概述。

1 HBV相關HCC的發(fā)病機制

HCC的分子發(fā)病機制因不同的基因毒性損傷和病因而異。在慢性乙型肝炎(CHB)患者的肝臟中，對持續(xù)性HBV感染的免疫反應可能導致長期的炎癥和損傷，隨后肝細胞再生、纖維化和瘢痕形成。延長的纖維化反應伴隨著局部缺氧、血管生成和組織結構的扭曲，最終導致肝臟不可逆的結構改變和失代償期肝硬化。在此過程中，HBV DNA不斷復制并整合到宿主基因組中，增加了代謝紊亂、炎癥反應和氧化損傷的共存，從而導致遺傳不穩(wěn)定以及細胞生長和凋亡耐受信號的失衡。這些都是CHB患者發(fā)生HCC的生物學驅(qū)動力[9]。

HBV作為一種DNA病毒，可以整合到宿主肝細胞DNA中誘導插入誘變，導致基因異常表達。插入誘變的最常見位點位于TERT啟動子內(nèi)，導致端粒酶過度表達。端粒酶負責維持端粒長度，端粒酶的異位激活保護細胞免于衰老并促進細胞轉(zhuǎn)化。此外，HBV DNA可能導致隨機的遺傳和染色體損傷、染色體重排、細胞癌基因的激活和抑癌基因的失活，導致細胞生長、分化和凋亡失調(diào)。高達70%的HBV插入可能發(fā)生在編碼對控制細胞信號傳導、增殖和活力很重要的蛋白質(zhì)基因中。隨著肝細胞反復再生，HBV的X、pre-S和S基因可能越來越多地整合到宿主DNA中，導致細胞內(nèi)HBV編碼蛋白的表達增加。病毒蛋白如HBV X蛋白可能使宿主對化學致癌物敏感或改變細胞癌基因(例如c-myc)，并通過作用于順式作用調(diào)節(jié)元件反式激活許多細胞啟動子[10]。與HBV相關HCC的發(fā)生相關的宿主基因表達的改變也可能由表觀遺傳變化介導，包括異常DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、轉(zhuǎn)錄控制和非編碼RNA的差異表達等[11-13]。

2 抗病毒治療對HBV相關HCC患者預后的影響

HBV相關HCC患者主要死亡原因除腫瘤因素外，還與慢性肝功能衰竭、消化道出血、肝性腦病等肝病終末期事件相關，而這些事件進展與HBV復制密切相關。因此，HBV相關HCC患者抗病毒治療不僅有助于降低HCC治療后復發(fā)率，而且有助于保護肝功能，保障其他綜合治療效果，提高患者總體生存率。

越來越多的證據(jù)表明，抗病毒治療對預防HBV相關HCC患者根治性術后的腫瘤復發(fā)至關重要[14]。2012年，吳春英團隊[15]在JAMA上發(fā)表一項研究，比較HBV相關HCC患者根治性術后接受核苷(酸)類似物(NAs)治療與腫瘤復發(fā)風險的相關性。納入接受根治性手術治療的4569例HBV相關HCC患者，分為術后接受NAs治療組(n=518)和未接受NAs治療組(n=4051)。結果顯示，NAs可降低HBV相關HCC患者行根治性手術后腫瘤復發(fā)風險，并改善患者存活率。筆者團隊[16]于2016年研究了NAs治療對HBV相關HCC的影響。結果顯示，NAs可降低HBV相關HCC的嚴重程度，持續(xù)的NAs治療是HBV相關HCC患者生存期延長的重要因素。一項薈萃分析[17]研究了抗病毒治療對HBV相關肝癌患者根治性手術后腫瘤復發(fā)率、肝衰竭相關病死率及總體病死率的影響。結果顯示，與未接受抗病毒治療患者相比，抗病毒治療可降低HBV相關HCC患者術后復發(fā)風險(41%)。

2013年，Yin等[18]報道了一項隨機對照試驗(RCT)，評估了NAs治療對HBV相關HCC患者術后結局的影響，與其同時發(fā)表的觀察數(shù)據(jù)一致，術后接受抗病毒治療的患者HCC復發(fā)和相關死亡顯著減少。并且，在HBV DNA水平高(≥104IU/mL)和水平低(<104IU/mL)的患者中都觀察到了這種影響。此后，相繼有較大樣本量的單中心RCT[19-22]再次證實了這些結果。一項包括15項研究的Meta分析[23]納入8060例患者，分析HBV相關HCC患者術后NAs抗病毒對患者復發(fā)以及總體生存率的影響。提示與未采用NAs抗病毒治療患者相比，肝癌術后采用NAs治療1年復發(fā)率降低了59%和3年復發(fā)率降低了37%；，1年、3年和5年總生存率均顯著提高。NAs治療與射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)后HBV相關HCC患者的復發(fā)風險降低也顯著相關。目前的證據(jù)表明，NAs抗病毒治療可以提高HBV相關HCC患者治愈性治療后的生存率并減少早期復發(fā)。預計未來會有更多高質(zhì)量的前瞻性試驗。

上述研究表明，抗病毒治療可顯著提高HBV相關HCC患者根治性切除或系統(tǒng)性治療后的生存率。因此，國內(nèi)外各大指南也均推薦HBV相關肝癌患者手術或系統(tǒng)性治療前/后應用NAs治療。

3 HBV相關HCC患者抗病毒藥物的選擇

NAs的應用可能減少HCC復發(fā)；干擾素(IFN)類應用并不降低無復發(fā)生存率，但可能增加患者總體生存率；對于可以切除病灶的HBV相關HCC患者，以IFN類為基礎的抗病毒治療可以減少HCC復發(fā)率且提高生存率。在HCC手術切除、RFA治療、肝移植、經(jīng)肝動脈化療栓塞術(TACE)、放射治療、分子靶向治療、免疫治療以及 FOLFOX4方案系統(tǒng)化療等方法治療前后均需要給予抗病毒治療。

3.1 一線NAs抗病毒治療可使HBV相關HCC患者的獲益更大 一項納入607例根治性治療的HBV相關HCC患者的研究[24]，將患者分為未抗病毒組、非一線藥物抗病毒組(替比夫定、阿德福韋和拉米夫定)和一線藥物抗病毒組[恩替卡韋(ETV)或富馬酸替諾福韋酯(TDF)]。結果顯示3組無復發(fā)生存時間(RFS)分別為29.4、25.1和88.2個月，一線藥物抗病毒組獲益度最高(P<0.001)。另一項研究[25]顯示ETV治療患者的總生存期、無失代償生存期和無復發(fā)生存期優(yōu)于拉米夫定治療患者，提示強效抗病毒藥物應是HBV相關HCC患者的首選。另外，與其他抗病毒藥物和無抗病毒治療相比，具有高耐藥遺傳屏障的抗病毒藥物降低了HCC復發(fā)的風險，尤其是在基線病毒載量高的患者中[24]。

3.2 TDF與ETV可較好地降低HCC復發(fā)率，富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)與TDF相似，可能發(fā)揮更好作用 韓國學者Choi等[26]開展了一項評估ETV與TDF對HBV相關HCC患者根治性手術治療后HCC復發(fā)及總體生存率影響的研究，最終納入1695例BCLC分級0或A級且術后接受ETV或TDF治療的患者。經(jīng)過傾向性評分匹配(PSM)后進行多因素分析，結果表明，TDF組較ETV組有更低的HCC復發(fā)率和病死/肝移植率，TDF是HBV相關HCC早期(HR=0.79;P=0.03)或晚期(HR=0.68;P=0.03)復發(fā)的獨立保護因素。多項研究結論均證實了這一結論。超過米蘭標準的 HCC患者在肝切除術后表現(xiàn)出很高的 HCC復發(fā)率。與ETV治療相比，TDF給藥顯著降低了HCC復發(fā)的風險[27]；與其他NAs相比，使用TDF進行抗病毒治療對CHB相關肝癌患者的總生存期和無病生存期都有益處[28]。在HBV相關早期HCC接受根治性肝切除術的患者中，TDF治療與ETV相比，HCC復發(fā)風險顯著降低，尤其是晚期復發(fā)風險[29]。

但是也有研究[30]顯示ETV和TDF在治療HBV相關HCC后復發(fā)和死亡方面無統(tǒng)計學差異。對于接受過治療性切除的HBV相關HCC，TDF治療顯示出更好的總生存期和更好的肝功能保護效果，但與ETV治療相比，HCC復發(fā)率無差異[31]。因此，TDF是否較ETV更顯著降低HBV相關HCC患者術后復發(fā)率仍然需要更大樣本的臨床研究來進一步證實。

ETV、TDF和TAF目前被推薦作為初治乙型肝炎患者的一線抗病毒治療藥物，具有相似的高抗病毒功效和低耐藥率。如果既往接受過拉米夫定治療，隨后應用ETV有很大的耐藥風險。另一方面，TDF可能會影響腎功能并可能增加骨質(zhì)疏松的風險，而ETV則不然。因此，在腎功能受損或骨質(zhì)疏松情況下，建議將TDF替換為TAF。TDF與TAF同為替諾福韋(TFV)的前體物質(zhì)，其有效活性成分均為TFV。研究[32]表明TFV具有抑制Akt移位、阻止磷酸化的作用，進而可抑制IL-10產(chǎn)生和增加IL-12分泌，因此TFV可能具有一定的抗HCC作用。但是由于TAF上市較晚，目前缺乏HBV相關HCC患者服用TAF與ETV或者TDF的對比研究。

3.3 IFN是較強的免疫調(diào)節(jié)劑，既具有抗病毒作用，又具有抗腫瘤作用 IFN除了可以直接抗病毒之外，還能抑制腫瘤細胞的增殖遷移和侵襲[33]，可以抑制血管生成，也可以縮小腫瘤體積，減小結節(jié)[34]。

一項Meta分析[35]顯示，與對照組相比，病灶<3 cm的HCC患者術后采用IFN進行輔助治療，復發(fā)率下降50%(P=0.002)。另一項系統(tǒng)回顧性分析[36]，包括6項研究，納入共1054例研究對象，與肝癌術后采用安慰劑相比，IFN輔助治療患者的肝癌復發(fā)率降低(RR=0.90)；尤其是TACE后(RR=0.80，P=0.04)以及TACE聯(lián)合切除術后(RR=0.87，P=0.02)復發(fā)率下降顯著。IFN輔助治療患者的病死率也顯著降低(RR=0.72，P=0.001)，且TACE后(RR=0.75，P=0.002)以及TACE聯(lián)合切除術后(RR=0.73，P=0.000)病死率均明顯下降。

228例HBV相關HCC患者經(jīng)手術切除病灶后，再序貫采用TACE(126例)或TACE聯(lián)合IFN(102例)，結果表明聯(lián)合組較單用TACE組總生存率明顯延長(P<0.05)；聯(lián)合組3年和5年的復發(fā)率亦顯著低于單用TACE組(P<0.05)[37]。Meta分析對HBV/HCV相關HCC患者輔助應用PEG-IFN的效果進行總結分析發(fā)現(xiàn)，PEG-IFN明顯提高3年和5年RFS(3年：HR=0.80，95%CI:0.64～0.99，P=0.04；5年：HR=0.82，95%CI：0.70～0.99，P=0.04);對于經(jīng)過根治性手術治療的患者，應用PEG-IFN者5年總生存率明顯長于未應用者(P=0.03)[38]。

樊嘉院士團隊[39]在2022年發(fā)表了IFN改善糖代謝和免疫微環(huán)境的研究，發(fā)現(xiàn)IFNα與抗PD-1免疫聯(lián)合用藥后CD8+T淋巴細胞表達顯著增加，不可切除HCC患者對基于IFNα的抗PD-1免疫聯(lián)合治療臨床應答顯著。欽綸秀團隊[40]研究發(fā)現(xiàn)PD-1阻斷聯(lián)合IFNα對HCC具有協(xié)同作用，PEG-IFNα除了啟動抗腫瘤免疫反應本身之外，還可以產(chǎn)生有利于PD-1阻斷的微環(huán)境。

IFNα可通過抑制血管生成、增強腫瘤的免疫原性、對腫瘤細胞進行免疫調(diào)節(jié)抑制腫瘤細胞，從而可抗多種類型的腫瘤。盡管肝癌根治術是HCC患者首選的有效治療方法,但根治術后HCC復發(fā)率仍很高,3年復發(fā)率為50%～70%。IFN治療可降低乙型肝炎相關HCC患者TACE后復發(fā)率,并提高其生存率。Qu等[41]研究也表明,乙型肝炎相關HCC患者術后接受IFN治療可降低復發(fā)率,并提高生存率。

3.4 NAs聯(lián)用IFN，可能有助于提高總生存率或降低HCC復發(fā) 一項前瞻性研究[42]結果表明，手術切除/RFA術后即刻應用PEG-IFNα聯(lián)合ETV(早期聯(lián)合用藥組)2年和8年無復發(fā)生存率以及8年總生存率顯著高于1年后聯(lián)合治療(晚期聯(lián)合用藥組)或單用NAs(單一治療組)(P值均<0.05)。同時，治療48周后，早期聯(lián)合治療組的HBsAg基線水平降低>1500 IU/mL的患者比例顯著高于NAs單一治療組和晚期聯(lián)合治療組(P值均<0.05)。多變量分析顯示，早期聯(lián)合治療、治療48周后HBsAg降低>1500 IU/mL與病死率和疾病復發(fā)率降低相關。與單獨的NAs相比，PEG-IFNα-2a和NAs序貫治療為提高患者的5年生存率以及2年或5年復發(fā)率提供了更有效的策略[43]。

綜上所述，HBV相關HCC患者只要HBsAg陽性，無論HBV DNA是否可檢測出，均應立即給予一線NAs抗病毒治療。同時，在治療過程中每3～6個月監(jiān)測隨訪，必要時進行HBV DNA高敏檢測，若出現(xiàn)低病毒血癥，及時調(diào)整治療方案。此外，無PEG-IFNα應用禁忌證的患者，術后可應用PEG-IFNα聯(lián)合NAs治療。

4 小結

HBV復制是HCC復發(fā)的重要危險因素，應用NAs抗病毒藥物是直接且安全性良好的重要基礎治療?？共《局委熌軌蝻@著改善HBV相關HCC患者的疾病進展和治療結局，降低HBV相關肝癌患者術后復發(fā)風險，改善生存。因此，在根治性或系統(tǒng)性治療進行前后均需要給予全程抗病毒治療。HBV相關HCC患者，若HBsAg陽性，建議盡早應用ETV、TDF或TAF進行抗病毒治療，有條件的患者還可聯(lián)合PEG-IFNα治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：馮明洋負責查找文獻、分析資料、撰寫文章；王暉負責確定寫作思路、指導文章撰寫及最后定稿。