薛艷

澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院中藥質(zhì)量控制國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

李薇

北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心

費(fèi)舒揚(yáng)

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院

汪偌寧

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育學(xué)院

朱賀

北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心

韓晟

北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心

胡豪*

澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院中藥質(zhì)量控制國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

史錄文*

北京大學(xué)藥學(xué)院

北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是由于肺表面活性物質(zhì)缺乏或肺發(fā)育不成熟引起的新生兒有效通氣障礙，從而出現(xiàn)進(jìn)行性加重的吸氣性呼吸困難或呼吸衰竭[1-5]。研究顯示，早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率和疾病嚴(yán)重程度更高[6]。一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)7684 例早產(chǎn)兒的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率為15.3%，死亡率為10.5%[7]。

外源性肺表面活性物質(zhì)可以改善NRDS 患者的生命質(zhì)量、提高存活率[8-9]。NRDS 的國(guó)際治療指南不斷更新，及時(shí)使用肺表面活性物質(zhì)是其主要治療方案之一[10-11]。2001年，我國(guó)引入肺表面活性物質(zhì)后，臨床上逐步參照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范肺表面活性物質(zhì)的使用[9]。2018年，我國(guó)發(fā)布的《早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征早期防治專家共識(shí)》指出，因缺乏肺表面活性物質(zhì)發(fā)生呼吸窘迫綜合征的早產(chǎn)兒，應(yīng)使用天然肺表面活性制劑予以治療[12]。

肺表面活性制劑根據(jù)來(lái)源分為天然和合成兩大類，在現(xiàn)有的天然肺表面活性制劑中, 牛源性和豬源性2 種主要的動(dòng)物源性表面活性制劑已廣泛應(yīng)用于臨床，其有效性已得到認(rèn)可和驗(yàn)證[5,8,13-18]。2006年之前，我國(guó)臨床上使用的肺表面活性制劑主要為進(jìn)口的豬肺磷脂注射液。隨著國(guó)產(chǎn)肺表面活性制劑的問(wèn)世，國(guó)內(nèi)研制的牛肺表面活性物質(zhì)開(kāi)始應(yīng)用于臨床。

現(xiàn)有研究中，有很多評(píng)價(jià)這2 種表面活性物質(zhì)有效性和安全性的臨床觀察性研究、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或薈萃分析[19-27]。這2 種動(dòng)物源性表面活性制劑都已被證明在 NRDS 治療中是安全且有效的。然而，現(xiàn)有研究樣本量均較小，很少有樣本量較大的住院時(shí)間及費(fèi)用研究。因此，本研究使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)，比較NRDS 患者使用注射用牛肺表面活性劑或豬肺磷脂注射液的住院時(shí)間及費(fèi)用，旨在為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 研究方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

從中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)中收集2017年11月～2018年11月24 家三甲醫(yī)院的NRDS 患者病歷資料進(jìn)行回顧性分析，按照用藥的不同，將其分為研究組和對(duì)照組，研究組使用注射用牛肺表面活性劑、對(duì)照組使用豬肺磷脂注射液。提取的變量：①患者基本信息：所在省份、就診醫(yī)療結(jié)構(gòu)等級(jí)、患者的性別、年齡、就診科室、診斷記錄等。②患者處方信息：藥品通用名、劑型、規(guī)格、給藥劑量、是否聯(lián)用呼吸機(jī)等。③患者的住院時(shí)間和費(fèi)用信息：患者的住院天數(shù)、重癥監(jiān)護(hù) 病 房（intensive care unit，ICU）天數(shù)、住院總費(fèi)用及費(fèi)用明細(xì)，其中費(fèi)用明細(xì)包括化驗(yàn)費(fèi)、床位費(fèi)、手術(shù)費(fèi)、護(hù)理費(fèi)、檢查費(fèi)、藥品費(fèi)、治療費(fèi)、肺表面活性物質(zhì)的處方費(fèi)用及其他費(fèi)用。

1.2 樣本選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：①出生不足28 天的新生兒。②患有NRDS，且住院期間使用注射用牛肺表面活性劑或豬肺磷脂注射液的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)鍵信息記錄不完整的患者。②胎糞吸入綜合征、羊水吸入綜合征、新生兒敗血癥等重癥患者（這些重癥患者通常需要較高的治療費(fèi)用，可能會(huì)干擾研究結(jié)果）。③一次住院期間同時(shí)使用注射用牛肺表面活性劑和豬肺磷脂注射液的患者（在患者聯(lián)合使用2 種不同動(dòng)物源性肺表面活性物質(zhì)的情況下，治療效果很難歸因于任何一種藥物，所以將該類患者排除）。

1.3 干預(yù)方案

研究組：給予注射用牛肺表面活性劑治療，每支加入2ml注射用水，制成均勻的混懸液，氣管插管給藥。推薦劑量為70mg/kg 體重，首次給藥范圍為40～100mg/kg 體重。平均用藥劑量為 222.6 mg。

對(duì)照組：給予豬肺磷脂注射液治療，用無(wú)菌針頭和注射器吸取藥液，直接通過(guò)氣管插管給藥。推薦劑量為一次100～200mg/kg體重。平均用藥劑量為367.6mg。

1.4 研究指標(biāo)

本研究關(guān)注的主要結(jié)局指標(biāo)為次均處方費(fèi)用、次均住院總費(fèi)用和次均住院天數(shù)。其中，次均處方費(fèi)用是指注射用牛肺表面活性劑或豬肺磷脂注射液的給藥成本；次均住院總費(fèi)用是指患者單次住院的總費(fèi)用，是醫(yī)保報(bào)銷和個(gè)人自付費(fèi)用的總和，包括住院費(fèi)、檢查費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)和藥品費(fèi)用等；均次住院天數(shù)是指患者從住院日到出院日之間的住院天數(shù)。另外，本研究還統(tǒng)計(jì)了次均入住ICU 天數(shù)和其他費(fèi)用明細(xì)。

1.5 分析方法

本研究采用傾向評(píng)分匹配（propensity score matching，PSM）方法控制混雜因素[28-29]。本研究納入的協(xié)變量包括就診地區(qū)、性別、入院年齡、就診科室、聯(lián)用呼吸機(jī)情況及當(dāng)次診斷數(shù)量。其中，就診地區(qū)反映了經(jīng)濟(jì)發(fā)展和醫(yī)療資源的復(fù)雜程度。由于數(shù)據(jù)的限制，數(shù)據(jù)庫(kù)中無(wú)法獲得胎齡、出生體重或是否使用產(chǎn)前類固醇等信息，因此本研究使用就診科室、聯(lián)用呼吸機(jī)情況和當(dāng)次診斷數(shù)量來(lái)反映患者疾病的嚴(yán)重程度。

本研究使用卡尺內(nèi)最近鄰匹 配 法（nearest-neighbor matching within caliper） 進(jìn)行無(wú)放回匹配，卡鉗值（caliper）選取 0.01，匹配比選取1 ∶1，匹配效果通過(guò)平衡性假設(shè)進(jìn)行檢驗(yàn)。在傾向評(píng)分匹配中，一般要求匹配后兩組的偏誤比例均值不超過(guò)10%，以此作為匹配效果的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)[28-30]。

在數(shù)據(jù)分析中，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)兩組樣本基線差異是否顯著，分類變量如就診地區(qū)、性別、就診科室、聯(lián)用呼吸機(jī)情況，采用卡方檢驗(yàn)；數(shù)值型變量如入院年齡、當(dāng)次診斷數(shù)量，不服從正態(tài)分布和方差齊性，因此采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本研究在使用傾向評(píng)分匹配法控制混雜因素后，進(jìn)一步使用多元線性回歸分析兩組次均總住院費(fèi)用、次均住院時(shí)間和次均處方費(fèi)用的影響因素，使用Stata 14.1 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2 研究結(jié)果

本研究最終納入1492 就診人次，其中研究組879 人次，對(duì)照組613 人次。樣本來(lái)源于24家三甲醫(yī)院，醫(yī)院所在地區(qū)包括北京、福建、廣東、廣西、河北、河南、湖北、遼寧、山東、陜西、四川、西藏、云南、重慶，覆蓋我國(guó)東、中、西部地區(qū)①，具有一定的代表性。

2.1 匹配前樣本基線特征

匹配前兩組樣本的基線特征見(jiàn)表1。除性別和中部地區(qū)分布外，兩組東、西部地區(qū)分布、入院年齡、就診科室、聯(lián)用呼吸機(jī)情況、當(dāng)次診斷數(shù)量均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.05）。

表1 匹配前兩組樣本的基線特征

續(xù)表

2.2 匹配后樣本基線特征

成功匹配861 對(duì)樣本。匹配后兩組樣本的基線特征見(jiàn)表2。兩組就診地區(qū)、性別、入院年齡、就診科室、聯(lián)用呼吸機(jī)情況、當(dāng)次診斷數(shù)量比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

表2 匹配后兩組樣本的基線特征

2.3 兩組住院時(shí)間及住院費(fèi)用結(jié)果

表3為卡尺內(nèi)最近鄰匹配（k=1）后兩組住院時(shí)間和住院費(fèi)用的比較結(jié)果。匹配前，兩組的偏誤比例均值為22.2%；匹配后，兩組的偏誤比例均值為1.8%。匹配后的偏誤比例下降，小于10%，認(rèn)為匹配效果可以接受。

如表3所示，研究組的次均住院總費(fèi)用、次均處方費(fèi)用、治療費(fèi)用、呼吸機(jī)費(fèi)用、藥品總費(fèi)用、次均入住ICU 天數(shù)均低于對(duì)照組(P＜ 0.01)。研究組次均住院天數(shù)比對(duì)照組少3.4 天，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表3 匹配后兩組醫(yī)療資源使用情況

此外，多元線性回歸結(jié)果證實(shí)，研究組次均住院總費(fèi)用低于對(duì)照組（P＜ 0.05，表4）。兩組次均住院天數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表5）。研究組次均處方費(fèi)用低于對(duì)照組（P＜ 0.05，表6）。

表4 次均住院總費(fèi)用的多元線性回歸結(jié)果

表5 次均住院天數(shù)的多元線性回歸結(jié)果

續(xù)表

表6 次均處方費(fèi)用的多元線性回歸結(jié)果

3 討論

本研選取2017年11月～2018年11月接受治療的NRDS患者，比較患者使用注射用牛肺表面活性劑與豬肺磷脂注射液的住院時(shí)間和住院費(fèi)用。結(jié)果顯示，研究組次均住院總費(fèi)用和次均處方費(fèi)用低于對(duì)照組。既往發(fā)表的表面活性劑治療 NRDS 的成本效果研究結(jié)果顯示，表面活性劑可快速改善新生兒 NRDS 狀態(tài)，并較少使用其他治療方案（如機(jī)械通氣）[31-33]。本研究結(jié)果進(jìn)一步表明，與豬肺磷脂注射液治療相比，使用牛肺表面活性劑治療 NRDS 患者的次均住院總費(fèi)用較低。該結(jié)果與之前基于隨機(jī)臨床試驗(yàn)或薈萃分析的研究結(jié)果一致[21-24]。

本研究中，兩組次均住院天數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。NRDS 是一種自限性疾病，有研究顯示，能夠存活3 天以上的 NRDS 患者肺成熟度較高，有更高的恢復(fù)機(jī)會(huì)[34-35]。因此，在臨床實(shí)踐中，NRDS 患者通常需要在醫(yī)院進(jìn)行監(jiān)測(cè)，甚至需要接受肺表面活性物質(zhì)治療，以確保有足夠的時(shí)間讓肺成熟。這種長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)可能是兩組 NRDS 患者次均住院時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因。

本研究使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)牛肺表面活性劑和豬肺磷脂注射液治療NRDS 患者的住院時(shí)間和費(fèi)用，存在一些局限性。首先，由于數(shù)據(jù)的局限，無(wú)法獲得血?dú)夥治鼋Y(jié)果（如動(dòng)脈氧壓數(shù)據(jù)），無(wú)法評(píng)估患者的呼吸狀態(tài)。其次，由于數(shù)據(jù)庫(kù)中缺乏產(chǎn)前信息，無(wú)法獲得胎齡、出生體重等反映患者疾病嚴(yán)重程度的關(guān)鍵指標(biāo)，因此在當(dāng)前的回顧性研究中，只能使用就診科室、聯(lián)用呼吸機(jī)情況和當(dāng)次診斷數(shù)量來(lái)側(cè)面反映患者的疾病嚴(yán)重程度。未來(lái)可以考慮開(kāi)展前瞻性研究，收集患者產(chǎn)前信息，以進(jìn)一步均衡患者基線，減少混雜因素帶來(lái)的偏倚。