衛(wèi)武,吳冰潔,仲飛
(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科,合肥 230031;2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽醫(yī)院腫瘤科,阜陽 236000)
胰腺癌是常見的消化道惡性腫瘤,侵襲性強,治療效果不佳,5年生存率約8%[1]。自1997年以來,吉西他濱(gemcitabine)一直作為胰腺癌化學(xué)治療(化療)一線選擇[2],以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案也一直在探索之中[3-6]。厄洛替尼(erlotinib)抑制細胞內(nèi)與表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)相關(guān)的酪氨酸激酶的磷酸化作用[7],2005年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療胰腺癌。厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱較傳統(tǒng)化療治療胰腺癌是否具有顯著優(yōu)勢一直存在爭議,多項前瞻性臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)的結(jié)論并不一致[8-13]。筆者在本研究通過Meta分析比較厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱與吉西他濱單藥治療胰腺癌的療效和安全性,以期為選擇臨床治療策略提供參考。
1.1文獻檢索策略 采用主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法,以“胰腺癌”“厄洛替尼”“吉西他濱”為檢索詞,計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊庫;以“pancreatic cancer”“pancreatic adenocarcinoma”“erlotinib”“gemcitabine”為檢索詞,檢索PubMed、EBSCO、Web of Science數(shù)據(jù)庫有關(guān)厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱與吉西他濱單藥治療胰腺癌RCT文獻。檢索時間均為建庫至2020年3月。
1.2文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象:病理學(xué)診斷胰腺癌的患者;②研究類型:RCT;③比較厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱與吉西他濱單藥治療胰腺癌的中英文文獻;④結(jié)局指標(biāo)至少包含疾病控制率(disease control rate,DCR)、總生存期(overall survival,OS)、無進展生存期(progression free survival,PFS)、無病生存期(disease free survival,DFS)及3/4級不良反應(yīng)(adverse events,AEs)中的一項結(jié)局指標(biāo),且可以直接或間接獲得效應(yīng)量的文獻。
1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻;②綜述、系統(tǒng)評價文獻;③回顧性研究;④無法提取結(jié)局指標(biāo)的文獻。
1.3文獻篩選、資料提取及文獻質(zhì)量評價 由2名研究者依據(jù)上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻、數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價,如遇分歧討論解決。提取資料包括:第一作者、發(fā)表年份、試驗組和對照組病例數(shù)量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版作為納入RCT研究質(zhì)量的評價標(biāo)準(zhǔn),質(zhì)量評價包括以下幾個方面:①隨機序列的產(chǎn)生;②分配方案隱藏;③研究過程中盲法的采用(受試者、干預(yù)提供者、結(jié)果評價者);④數(shù)據(jù)完整性;⑤是否選擇性報告研究結(jié)果;⑥其他偏倚來源。針對每項研究結(jié)果,對上述內(nèi)容做出“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”和“風(fēng)險不清楚”判斷。
1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3版軟件進行Meta分析。各納入研究間的異質(zhì)性分析采用Q檢驗,以I2作為統(tǒng)計量,若P>0.1,I2≤50%,則采用固定效應(yīng)模型進行分析;若P≤0.1,I2>50%,則分析異質(zhì)性來源,采用隨機效應(yīng)模型進行分析。OS、PFS及DFS使用風(fēng)險比(hazard ratio,HR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量,若原文獻中未給出HR及其95%CI,則使用TIERNEY等[8]方法通過Engauge Digitizer從生存曲線中提取數(shù)據(jù)后獲得。DCR及3/4級不良反應(yīng)使用相對危險度(relative risk,RR)及其95%CI作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量,Meta分析的檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。
2.1文獻篩選流程及納入文獻的基本特征 依據(jù)上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻,最終納入RCT 7項[9-15],見圖1。共入組胰腺癌患者2011例。其中ABRAMS等[9]、SINN等[10]的研究為胰腺癌術(shù)后厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱輔助化療,MOORE等[12]、WANG等[13]、HAMMEL等[11]、沈俊等[14]及過雪丹等[15]的研究為厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱化療局部進展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌。納入文獻的基本特征見表1。
圖1 文獻篩選流程
表1 納入文獻的基本特征
2.2納入研究的質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane Handbook5.1.0版手冊的偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn),對納入文獻的質(zhì)量進行評價,包括隨機序列的產(chǎn)生、盲法的采用、分配隱藏、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告結(jié)果和其他偏倚來源。結(jié)果見圖2。
圖2 納入文獻質(zhì)量評價結(jié)果
2.3Meta分析結(jié)果
2.3.1DCR的Meta分析結(jié)果 7項研究中有1項研究直接提供了試驗組對比對照組的DCR,3項研究通過文中報告的完全緩解、部分緩解和病變穩(wěn)定的病例數(shù)據(jù)間接獲得DCR數(shù)據(jù)[13-15]。異質(zhì)性檢驗:P=0.03,I2=67%,使用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示,RR=1.44,95%CI(1.11,1.88),試驗組與對照組比較,DCR差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006)。見圖3。
圖3 兩組DCR比較的Meta分析
2.3.2OS的Meta分析結(jié)果 7項研究中有3項研究直接提供了試驗組對比對照組OS的HR及95%CI,2項研究采用TIERNEY等[8]方法通過Engauge Digitizer從生存曲線中提取數(shù)據(jù)后獲得OS數(shù)據(jù),SINN等[10]和WANG等[13]的研究經(jīng)提取數(shù)據(jù)后所得OS的HR及95%CI分別為0.92(0.73,1.15),0.48(0.30,0.78)。異質(zhì)性檢驗顯示納入研究的異質(zhì)性較大(P=0.004,I2=74%),使用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示,HR=0.90,95%CI(0.73,1.12),試驗組與對照組OS比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.34)。見圖4。
圖4 兩組OS比較的Meta分析
2.3.3DFS的Meta分析結(jié)果 7項研究中有2項研究為胰腺癌術(shù)后厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱輔助化療,均直接提供了試驗組對比對照組DFS的HR及95%CI,異質(zhì)性檢驗:P=0.59,I2=0%,使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示,HR=0.97,95%CI(0.83,1.14),試驗組與對照組DFS比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.72)。見圖5。
圖5 兩組DFS比較的Meta分析
2.3.4PFS的Meta分析結(jié)果 7項研究中有2項研究直接提供了試驗組對比對照組PFS的HR及95%CI,WANG等[13]的研究采用TIERNEY等[8]的方法,通過Engauge Digitizer從生存曲線中提取數(shù)據(jù)后所得PFS的HR及95%CI為0.53(0.34,0.81)。異質(zhì)性檢驗:P=0.001,I2=85%,使用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示,HR=0.80,95%CI(0.56,1.15),試驗組與對照組PFS比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.23)。見圖6。
圖6 兩組PFS比較的Meta分析
2.3.53/4級不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果 7項研究中有5項研究直接報告了3/4級不良反應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組引發(fā)3/4級腹瀉[RR=3.85,95%CI(2.22,6.68),P<0.000 01]和皮疹[RR=7.70,95%CI(3.19,18.62),P<0.000 01]的風(fēng)險顯著高于對照組,而3/4級中性粒細胞減少[RR=1.02,95%CI(0.87,1.20),P=0.81]、血小板減少[RR=1.21,95%CI(0.82,1.80),P=0.34]、疲勞[RR=1.12,95%CI(0.78,1.61),P=0.55]、惡心[RR=1.48,95%CI(0.55,3.97),P=0.43]的發(fā)生風(fēng)險與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。
表2 兩組3/4級不良反應(yīng)Meta 分析
2.3.6以O(shè)S為結(jié)局指標(biāo)亞組分析 因圖4異質(zhì)性檢驗提示納入研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.004,I2=74%),合并分析共有5項研究,以O(shè)S為指標(biāo)進行亞組分析。分別以EGFR突變型和野生型為亞組,術(shù)后輔助治療和非術(shù)后輔助治療為亞組及局部進展或遠處轉(zhuǎn)移性胰腺癌分期為亞組,異質(zhì)性檢驗顯示,研究間異質(zhì)性均有減小。Meta分析結(jié)果顯示,無論腫瘤EGFR為突變型[HR=0.56,95%CI(0.25,1.25),P=0.16]或野生型[HR=0.84,95%CI(0.57,1.26,P=0.40][12-13],術(shù)后輔助治療[HR=0.97,95%CI(0.81,1.15),P=0.69][9-10]或非術(shù)后輔助治療[HR=0.82,95%CI(0.56,1.22),P=0.33][11-13],局部進展期[HR=1.13,95%CI(0.94,1.35),P=0.18][11-12]或遠處轉(zhuǎn)移[HR=0.65,95%CI(0.41~1.05),P=0.08][12-13],兩組OS比較,均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。
表 3 兩組總生存期亞組分析
胰腺癌患者確診時大多為中晚期,15%~20%患者可行根治性手術(shù),但術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高[16-17]。因此,無論是胰腺癌中晚期或根治術(shù)后的患者,均需要進一步內(nèi)科治療,而厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌較單藥吉西他濱是否具有顯著優(yōu)勢仍然存在分歧。MOORE等[12]2007年發(fā)表1項Ⅲ期臨床RCT,該研究將569例局部進展或遠處轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者按1:1比例隨機分為兩組,分別接受厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱、單藥吉西他濱治療,結(jié)果顯示兩組中位OS分別為6.24個月和5.91個月(P=0.038),聯(lián)合治療較單藥吉西他濱顯示出更好的生存獲益。盡管該研究取得了陽性結(jié)果,但試驗組生存獲益極其有限,且與后續(xù)多項前瞻性臨床RCT結(jié)論并不一致。例如HAMMEL等[11]在2016年發(fā)表的Ⅲ期臨床RCT LAP07研究中,共納入局部進展期胰腺癌患者442例,試驗組和對照組分別接受厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱和單藥吉西他濱治療,結(jié)果顯示兩組中位OS分別為11.9個月和13.6個月(P=0.09),差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此,本次研究采用Meta分析現(xiàn)有臨床研究,比較聯(lián)合治療與單藥吉西他濱治療胰腺癌的療效和安全性。
本次納入的7項研究中,ABRAMS等[9]、SINN等[10]的研究入組病例均為胰腺癌術(shù)后,另5項為局部進展或遠處轉(zhuǎn)移性胰腺癌。Meta分析結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥組較單藥吉西他濱組在DCR指標(biāo)上顯示出顯著優(yōu)勢,但在OS、DFS及PFS指標(biāo)上卻無獲益。亞組分析顯示,無論腫瘤的EGFR狀態(tài)是突變型或野生型、局部進展期或遠處轉(zhuǎn)移、是否為術(shù)后輔助治療,聯(lián)合用藥組較單藥吉西他濱組在OS上均無獲益。5項研究報告了3/4級不良反應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示,厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱組引發(fā)3/4級腹瀉和皮疹的風(fēng)險顯著高于單藥吉西他濱組。
本研究的局限性:①檢索文獻僅限中、英文文獻,納入的RCT研究較少,納入研究的樣本量??;②原始研究納入病例的腫瘤分期存在差異或缺少相關(guān)信息;③僅有2項研究報道了EGFR突變狀態(tài)相關(guān)生存數(shù)據(jù),2項研究通過生存曲線提取數(shù)據(jù),3項研究通過文中報告的完全緩解、部分緩解和病變穩(wěn)定的病例數(shù)據(jù)間接獲得DCR數(shù)據(jù);④不同研究間給藥方法及療程存在差異;⑤不同研究間入組病例體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn)差異或缺如;⑥納入研究間隨訪時間不同,且差異較大,2項研究沒有隨訪或無記錄。由于存在上述臨床及方法學(xué)異質(zhì)性,分層分析又存在樣本量少等問題,因此,本次研究的結(jié)論仍有待臨床進一步驗證。
綜上所述,厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合用藥較單藥吉西他濱治療胰腺癌可以提高疾病控制率,但不能提高生存獲益,且可增加3/4級腹瀉及皮疹的風(fēng)險。因此,臨床應(yīng)用厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌應(yīng)明確治療目標(biāo),權(quán)衡厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌患者的獲益與風(fēng)險,充分評估患者對相關(guān)不良反應(yīng)的耐受性。