衛(wèi)武，吳冰潔，仲飛

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，合肥 230031；2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽(yáng)醫(yī)院腫瘤科，阜陽(yáng) 236000)

胰腺癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，侵襲性強(qiáng)，治療效果不佳，5年生存率約8%[1]。自1997年以來(lái)，吉西他濱(gemcitabine)一直作為胰腺癌化學(xué)治療(化療)一線(xiàn)選擇[2]，以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案也一直在探索之中[3-6]。厄洛替尼(erlotinib)抑制細(xì)胞內(nèi)與表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)相關(guān)的酪氨酸激酶的磷酸化作用[7]，2005年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療胰腺癌。厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱較傳統(tǒng)化療治療胰腺癌是否具有顯著優(yōu)勢(shì)一直存在爭(zhēng)議，多項(xiàng)前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)的結(jié)論并不一致[8-13]。筆者在本研究通過(guò)Meta分析比較厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱與吉西他濱單藥治療胰腺癌的療效和安全性，以期為選擇臨床治療策略提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 采用主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法，以“胰腺癌”“厄洛替尼”“吉西他濱”為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普期刊庫(kù)；以“pancreatic cancer”“pancreatic adenocarcinoma”“erlotinib”“gemcitabine”為檢索詞，檢索PubMed、EBSCO、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)有關(guān)厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱與吉西他濱單藥治療胰腺癌RCT文獻(xiàn)。檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2020年3月。

1.2文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：病理學(xué)診斷胰腺癌的患者；②研究類(lèi)型：RCT；③比較厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱與吉西他濱單藥治療胰腺癌的中英文文獻(xiàn)；④結(jié)局指標(biāo)至少包含疾病控制率(disease control rate，DCR)、總生存期(overall survival，OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)、無(wú)病生存期(disease free survival，DFS)及3/4級(jí)不良反應(yīng)(adverse events，AEs)中的一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)，且可以直接或間接獲得效應(yīng)量的文獻(xiàn)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)；③回顧性研究；④無(wú)法提取結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者依據(jù)上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧討論解決。提取資料包括：第一作者、發(fā)表年份、試驗(yàn)組和對(duì)照組病例數(shù)量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版作為納入RCT研究質(zhì)量的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量評(píng)價(jià)包括以下幾個(gè)方面：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配方案隱藏；③研究過(guò)程中盲法的采用(受試者、干預(yù)提供者、結(jié)果評(píng)價(jià)者)；④數(shù)據(jù)完整性；⑤是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來(lái)源。針對(duì)每項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)上述內(nèi)容做出“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”和“風(fēng)險(xiǎn)不清楚”判斷。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3版軟件進(jìn)行Meta分析。各納入研究間的異質(zhì)性分析采用Q檢驗(yàn)，以I2作為統(tǒng)計(jì)量，若P>0.1，I2≤50%，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.1，I2>50%，則分析異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。OS、PFS及DFS使用風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，若原文獻(xiàn)中未給出HR及其95%CI，則使用TIERNEY等[8]方法通過(guò)Engauge Digitizer從生存曲線(xiàn)中提取數(shù)據(jù)后獲得。DCR及3/4級(jí)不良反應(yīng)使用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)及其95%CI作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及納入文獻(xiàn)的基本特征 依據(jù)上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，最終納入RCT 7項(xiàng)[9-15]，見(jiàn)圖1。共入組胰腺癌患者2011例。其中ABRAMS等[9]、SINN等[10]的研究為胰腺癌術(shù)后厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱輔助化療，MOORE等[12]、WANG等[13]、HAMMEL等[11]、沈俊等[14]及過(guò)雪丹等[15]的研究為厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱化療局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane Handbook5.1.0版手冊(cè)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、盲法的采用、分配隱藏、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他偏倚來(lái)源。結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1DCR的Meta分析結(jié)果 7項(xiàng)研究中有1項(xiàng)研究直接提供了試驗(yàn)組對(duì)比對(duì)照組的DCR，3項(xiàng)研究通過(guò)文中報(bào)告的完全緩解、部分緩解和病變穩(wěn)定的病例數(shù)據(jù)間接獲得DCR數(shù)據(jù)[13-15]。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.03，I2=67%，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，RR=1.44，95%CI(1.11，1.88)，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，DCR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組DCR比較的Meta分析

2.3.2OS的Meta分析結(jié)果 7項(xiàng)研究中有3項(xiàng)研究直接提供了試驗(yàn)組對(duì)比對(duì)照組OS的HR及95%CI，2項(xiàng)研究采用TIERNEY等[8]方法通過(guò)Engauge Digitizer從生存曲線(xiàn)中提取數(shù)據(jù)后獲得OS數(shù)據(jù)，SINN等[10]和WANG等[13]的研究經(jīng)提取數(shù)據(jù)后所得OS的HR及95%CI分別為0.92(0.73，1.15)，0.48(0.30，0.78)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示納入研究的異質(zhì)性較大(P=0.004，I2=74%)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，HR=0.90，95%CI(0.73，1.12)，試驗(yàn)組與對(duì)照組OS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.34)。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組OS比較的Meta分析

2.3.3DFS的Meta分析結(jié)果 7項(xiàng)研究中有2項(xiàng)研究為胰腺癌術(shù)后厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱輔助化療，均直接提供了試驗(yàn)組對(duì)比對(duì)照組DFS的HR及95%CI，異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.59，I2=0%，使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，HR=0.97，95%CI(0.83，1.14)，試驗(yàn)組與對(duì)照組DFS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.72)。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組DFS比較的Meta分析

2.3.4PFS的Meta分析結(jié)果 7項(xiàng)研究中有2項(xiàng)研究直接提供了試驗(yàn)組對(duì)比對(duì)照組PFS的HR及95%CI，WANG等[13]的研究采用TIERNEY等[8]的方法，通過(guò)Engauge Digitizer從生存曲線(xiàn)中提取數(shù)據(jù)后所得PFS的HR及95%CI為0.53(0.34，0.81)。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.001，I2=85%，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，HR=0.80，95%CI(0.56，1.15)，試驗(yàn)組與對(duì)照組PFS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.23)。見(jiàn)圖6。

圖6 兩組PFS比較的Meta分析

2.3.53/4級(jí)不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果 7項(xiàng)研究中有5項(xiàng)研究直接報(bào)告了3/4級(jí)不良反應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組引發(fā)3/4級(jí)腹瀉[RR=3.85，95%CI(2.22，6.68)，P<0.000 01]和皮疹[RR=7.70，95%CI(3.19，18.62)，P<0.000 01]的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于對(duì)照組，而3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少[RR=1.02，95%CI(0.87，1.20)，P=0.81]、血小板減少[RR=1.21，95%CI(0.82，1.80)，P=0.34]、疲勞[RR=1.12，95%CI(0.78，1.61)，P=0.55]、惡心[RR=1.48，95%CI(0.55，3.97)，P=0.43]的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 兩組3/4級(jí)不良反應(yīng)Meta 分析

2.3.6以O(shè)S為結(jié)局指標(biāo)亞組分析 因圖4異質(zhì)性檢驗(yàn)提示納入研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.004，I2=74%)，合并分析共有5項(xiàng)研究，以O(shè)S為指標(biāo)進(jìn)行亞組分析。分別以EGFR突變型和野生型為亞組，術(shù)后輔助治療和非術(shù)后輔助治療為亞組及局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性胰腺癌分期為亞組，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，研究間異質(zhì)性均有減小。Meta分析結(jié)果顯示，無(wú)論腫瘤EGFR為突變型[HR=0.56，95%CI(0.25，1.25)，P=0.16]或野生型[HR=0.84，95%CI(0.57，1.26，P=0.40][12-13]，術(shù)后輔助治療[HR=0.97，95%CI(0.81，1.15)，P=0.69][9-10]或非術(shù)后輔助治療[HR=0.82，95%CI(0.56，1.22)，P=0.33][11-13]，局部進(jìn)展期[HR=1.13，95%CI(0.94，1.35)，P=0.18][11-12]或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[HR=0.65，95%CI(0.41～1.05)，P=0.08][12-13]，兩組OS比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表 3 兩組總生存期亞組分析

3 討論

胰腺癌患者確診時(shí)大多為中晚期，15%～20%患者可行根治性手術(shù)，但術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高[16-17]。因此，無(wú)論是胰腺癌中晚期或根治術(shù)后的患者，均需要進(jìn)一步內(nèi)科治療，而厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌較單藥吉西他濱是否具有顯著優(yōu)勢(shì)仍然存在分歧。MOORE等[12]2007年發(fā)表1項(xiàng)Ⅲ期臨床RCT，該研究將569例局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者按1：1比例隨機(jī)分為兩組，分別接受厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱、單藥吉西他濱治療，結(jié)果顯示兩組中位OS分別為6.24個(gè)月和5.91個(gè)月(P=0.038)，聯(lián)合治療較單藥吉西他濱顯示出更好的生存獲益。盡管該研究取得了陽(yáng)性結(jié)果，但試驗(yàn)組生存獲益極其有限，且與后續(xù)多項(xiàng)前瞻性臨床RCT結(jié)論并不一致。例如HAMMEL等[11]在2016年發(fā)表的Ⅲ期臨床RCT LAP07研究中，共納入局部進(jìn)展期胰腺癌患者442例，試驗(yàn)組和對(duì)照組分別接受厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱和單藥吉西他濱治療，結(jié)果顯示兩組中位OS分別為11.9個(gè)月和13.6個(gè)月(P=0.09)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，本次研究采用Meta分析現(xiàn)有臨床研究，比較聯(lián)合治療與單藥吉西他濱治療胰腺癌的療效和安全性。

本次納入的7項(xiàng)研究中，ABRAMS等[9]、SINN等[10]的研究入組病例均為胰腺癌術(shù)后，另5項(xiàng)為局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性胰腺癌。Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組較單藥吉西他濱組在DCR指標(biāo)上顯示出顯著優(yōu)勢(shì)，但在OS、DFS及PFS指標(biāo)上卻無(wú)獲益。亞組分析顯示，無(wú)論腫瘤的EGFR狀態(tài)是突變型或野生型、局部進(jìn)展期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、是否為術(shù)后輔助治療，聯(lián)合用藥組較單藥吉西他濱組在OS上均無(wú)獲益。5項(xiàng)研究報(bào)告了3/4級(jí)不良反應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示，厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱組引發(fā)3/4級(jí)腹瀉和皮疹的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于單藥吉西他濱組。

本研究的局限性：①檢索文獻(xiàn)僅限中、英文文獻(xiàn)，納入的RCT研究較少，納入研究的樣本量??；②原始研究納入病例的腫瘤分期存在差異或缺少相關(guān)信息；③僅有2項(xiàng)研究報(bào)道了EGFR突變狀態(tài)相關(guān)生存數(shù)據(jù)，2項(xiàng)研究通過(guò)生存曲線(xiàn)提取數(shù)據(jù)，3項(xiàng)研究通過(guò)文中報(bào)告的完全緩解、部分緩解和病變穩(wěn)定的病例數(shù)據(jù)間接獲得DCR數(shù)據(jù)；④不同研究間給藥方法及療程存在差異；⑤不同研究間入組病例體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)差異或缺如；⑥納入研究間隨訪時(shí)間不同，且差異較大，2項(xiàng)研究沒(méi)有隨訪或無(wú)記錄。由于存在上述臨床及方法學(xué)異質(zhì)性，分層分析又存在樣本量少等問(wèn)題，因此，本次研究的結(jié)論仍有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合用藥較單藥吉西他濱治療胰腺癌可以提高疾病控制率，但不能提高生存獲益，且可增加3/4級(jí)腹瀉及皮疹的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床應(yīng)用厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌應(yīng)明確治療目標(biāo)，權(quán)衡厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，充分評(píng)估患者對(duì)相關(guān)不良反應(yīng)的耐受性。