李喜平，趙麗，王曉星

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030；2.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029；3.中日友好醫(yī)院肺移植科，北京 100029)

1 病例介紹

患者，男，31歲，體質(zhì)量42 kg。2019年8月4日因發(fā)熱，體溫最高39.8 ℃，于2019年8月4日收入中日友好醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)室。2018年11月30日于中日友好醫(yī)院肺移植科行雙肺移植術(shù)，術(shù)后繼發(fā)性結(jié)核分枝桿菌感染，予四聯(lián)抗結(jié)核治療，之后反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱，病原學(xué)檢查結(jié)果顯示為耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染，予抗感染治療后病情緩解。2019年6月11日相繼感染煙曲霉菌、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌、巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)，積極治療后感染控制良好，就診時仍口服伏立康唑片，聯(lián)合兩性霉素B霧化吸入，口服纈更昔洛韋片，并繼續(xù)三聯(lián)抗結(jié)核治療，已規(guī)律抗結(jié)核治療7個月余。2019年7月26日出院，出院時血他克莫司(FK506)和伏立康唑谷濃度分別為7.9 ng·mL-1和2.27 μg·mL-1。2019年8月2日當(dāng)?shù)亻T診復(fù)查血FK506濃度為8.8 ng·mL-1。免疫抑制方案為他克莫司膠囊[安斯泰來(中國)制藥有限公司，批號：0E2201A，每粒0.5 mg][(早0.25 mg(單日)/早0.125 mg(雙日)交替]+麥考酚鈉腸溶片(180 mg，qd)+甲潑尼龍片(8 mg，qd)；另服伏立康唑片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，批號：19021902，規(guī)格：每片200 mg)200 mg，q12h。

入院體檢：體溫39.7 ℃，心率134次·min-1，呼吸23次·min-1。輔助檢查：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶264 U·L-1，晨起空腹血糖7.69 mmol·L-1，血肌酐342.9 μmol·L-1，氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)3 113 pg·mL-1，中性粒細(xì)胞數(shù) 1.48×109·L-1，淋巴細(xì)胞數(shù)(Lym)0.5×109·L-1，超敏C-反應(yīng)蛋白 173.61 mg·L-1，降鈣素原75.8 ng·mL-1。肺部CT示雙肺炎性病變，雙肺上葉小結(jié)節(jié)。左側(cè)胸腔少量積液。

入院診斷：雙肺移植狀態(tài)；雙肺繼發(fā)性肺結(jié)核；侵襲性肺曲霉菌病；肺部CMV感染；貧血；腎功能不全；高尿酸血癥；重度骨質(zhì)疏松；反流性食管炎。

2020年8月5日上午10：06，立即給予去乙酰毛花苷0.4 mg，靜脈滴注；托拉塞米10 mg靜脈滴注，qd；靜脈滴注哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，q8h、環(huán)丙沙星0.4 g，qd、阿米卡星0.4 g，q12h，抗排異、抗真菌、抗結(jié)核、護(hù)胃、保肝、升白細(xì)胞、降糖、補(bǔ)鈣等治療與入院前一致，16：14予參附注射液[華潤三九(雅安)藥業(yè)有限公司，批號：200805AK01，每瓶50 mL]50 mL+5%葡萄糖注射液(250 mL：12.5 g)250 mL靜脈滴注。D2凌晨患者主訴頭部昏沉，頭痛，乏力，右眼視物模糊，重影，雙足持續(xù)針刺樣痛，且有麻木和灼燒感，體溫正常，D2早晨經(jīng)詢問患者發(fā)現(xiàn)并無任何改變服藥方案行為，臨床藥師建議立即停用參附注射液、他克莫司膠囊，并立即抽血送查FK506濃度。輔助檢查示Lym0.34×109·L-1、NT-proBNP 35 000 pg·mL-1，估算腎小球?yàn)V過率16.2 mL·min-1·(1.73 m2)-1。

2019年8月6日，患者心率降至90次·min-1，液體總?cè)肓慷?，出量少，胸痛，考慮可能是心力衰竭。D2下午患者轉(zhuǎn)至肺移植科，心電圖提示異常，動脈血?dú)馐敬x性酸中毒呼吸代償。停用麥考酚鈉腸溶片，予注射用人丙種球蛋白20 g，qd，碳酸氫鈉片0.75 g，tid，密切監(jiān)測出入量和心功能，16：41回報FK506濃度：16.2 ng·mL-1。2019年8月7日早晨，患者主訴頭昏沉較前好轉(zhuǎn)，無視物模糊、重影，雙足針刺樣痛、麻木和灼燒感較前無好轉(zhuǎn)，臨床藥師懷疑與伏立康唑有關(guān)，建議立即抽血檢查伏立康唑谷濃度，當(dāng)天下午回報濃度為12.4 μg·mL-1，D4(2019年8月8日)Lym 0.26×109·L-1，停用伏立康唑，雙足針刺樣痛、麻木和灼燒感逐漸減輕，至2019年8月10日刺痛、麻木感完全消失，2019年8月11日FK506谷濃度為3.6 ng·mL-1，2019年8月12日伏立康唑谷濃度為0.05 μg·mL-1。D8淋巴細(xì)胞1.34×109·L-1。患者曾于術(shù)后早期進(jìn)行他克莫司和伏立康唑代謝基因多態(tài)性檢測，檢測結(jié)果為CYP3A5*3/*3，CYP2C19*1/*2。

2 討論

2.1不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性分析 患者入院前FK506和伏立康唑谷濃度分別穩(wěn)定在7～9 ng·mL-1和2～2.5 μg·mL-1，臨床癥狀穩(wěn)定。入院后D1使用參附注射液，D2凌晨患者突發(fā)頭昏，右眼視物模糊，重影，雙足麻木，先后緊急停用參附注射液和他克莫司后，精神癥狀和視力逐漸改善，但雙足刺痛、麻木感依然存在，D4停用伏立康唑，雙足刺痛、麻木感逐漸減輕，到D6上述癥狀完全消失。通過以下評價，判斷患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)(ADR)與參附注射液致伏立康唑和他克莫司濃度升高相關(guān)，關(guān)聯(lián)性分析認(rèn)定為可能。①神經(jīng)癥狀主要由FK506濃度過高引發(fā)。從用藥時間上分析，精神癥狀與參附注射液和FK506都可能有關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)[1]報道，參附注射液最常見不良反應(yīng)為皮膚損害，頭暈、頭痛也有報道，但多由濃度過大或輸注速度過快引起，且常在停藥2.5 h后消失，而該患者癥狀持續(xù)數(shù)日，所以基本排除參附注射液所致不良反應(yīng)；②雙足刺痛、麻木感為伏立康唑濃度過高誘發(fā)。伏立康唑常見ADR除胃腸道反應(yīng)、肝損傷、視覺改變、譫妄、幻覺、乏力、骨痛(骨筋膜炎)外，還包括足部麻木、刺痛等，嚴(yán)重程度均與濃度相關(guān)[2-3]。一般認(rèn)為其谷濃度安全范圍為1～5.5 μg·mL-1[4]。在先后停用參附注射液和FK506后，足部癥狀無緩解，急查發(fā)現(xiàn)伏立康唑濃度極顯著升高，停用伏立康唑后，足部癥狀隨其濃度快速降低而逐漸緩解；③雖然該患者用藥復(fù)雜，但總體上使用藥品品種、劑量和給藥頻次在使用參附注射液前后并未顯著改變，并且FK506和伏立康唑給藥方案不變，也無依從性差相關(guān)問題；④患者入院前后肝臟功能無明顯變化，F(xiàn)K506和伏立康唑都主要經(jīng)肝臟代謝，故其濃度升高并非肝功能變化所致；⑤患者發(fā)生ADR后，筆者第一時間審核了醫(yī)囑，從醫(yī)囑可知，除參附注射液外，該患者并未聯(lián)用任何其他有臨床意義的潛在影響伏立康唑和FK506藥動學(xué)的藥物；⑥雖然不能完全排除病理生理狀態(tài)(如心力衰竭)對藥物濃度的影響，但總體而言，患者FK506、伏立康唑濃度變化與參附注射液邏輯上呈現(xiàn)良好相關(guān)性。淋巴細(xì)胞變化趨勢間接證實(shí)這一點(diǎn)，隨著FK506濃度的降低，淋巴細(xì)胞計數(shù)呈上升趨勢。

2.2不良反應(yīng)原因及機(jī)制 參附注射液主要藥效成分為人參皂苷和烏頭堿[5]。有研究指出，人參皂苷Rg1和Rb1在體外對CYP3A有抑制作用[6]，又有體外研究發(fā)現(xiàn)，烏頭堿可中度抑制CYP2C9活性[7]，臨床劑量的參附注射液可抑制大鼠CYP3A mRNA表達(dá)，誘導(dǎo)CYP2C9 mRNA表達(dá)[8]。針對本病例，筆者推測ADR原因及機(jī)制可能為參附注射液顯著抑制CYP3A4代謝酶活性，而患者為CYP3A5*3/*3純合突變(弱代謝)，從而導(dǎo)致FK506極顯著升高；另外，還可能為參附注射液抑制CYP2C9活性，從而升高伏立康唑濃度，進(jìn)一步升高FK506濃度。但目前關(guān)于參附注射液調(diào)控CYP2C9的證據(jù)級別不高，且CYP2C9為伏立康唑次要代謝酶，無法確認(rèn)其調(diào)控作用是否具有臨床意義。

2.3類似藥品不良反應(yīng)預(yù)防和處理原則/措施以及臨床藥師的職責(zé) 該病例提示肺移植術(shù)后患者應(yīng)用參附注射液可能顯著抑制FK506、伏立康唑體內(nèi)代謝，進(jìn)而增加不良反應(yīng)風(fēng)險。對于實(shí)體器官移植合并曲霉菌感染患者，當(dāng)出現(xiàn)典型免疫抑制劑和抗感染藥物ADR時，合并用藥間的相互作用可能為潛在機(jī)制或原因，而中藥由于成分復(fù)雜，研究不夠深入，臨床上常易忽略其潛在相互作用。臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)關(guān)注，及時發(fā)現(xiàn)臨床問題，并向臨床醫(yī)師反饋，以避免不必要的藥害事件發(fā)生。對于實(shí)體器官移植患者，建議盡量規(guī)避短期應(yīng)用參附注射液。