劉明鎖 曲志剛

義烏市中心醫(yī)院血液科 (浙江 義烏 322000)

POEMS綜合征是一種罕見的綜合征，目前研究認為，該病的發(fā)生發(fā)展過程與漿細胞有關(guān)[1]。POEMS綜合征于1980年首次提出[2]，其首字母分別代表多發(fā)性周圍神經(jīng)病變、器官腫大、內(nèi)分泌疾病、M蛋白、皮膚改變，除此之外，其臨床表現(xiàn)還包括視乳頭水腫、血管外容量超負荷、骨質(zhì)病變、血小板增多、紅細胞增多、血管內(nèi)皮生長因子水平升高等。Castleman病是一種淋巴增生性疾病，以淋巴結(jié)腫大為主要特點。臨床表現(xiàn)型取決于淋巴結(jié)病變的類型，即單中心型(局限于一個區(qū)域)或多中心型。多中心型的患者通常會出現(xiàn)全身癥狀，如周圍神經(jīng)病變、膜性腎病、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫性血小板減少等[3-4]。本文報道一例伴Castleman病的POEMS綜合征患者的診療過程，以期提高對這種疾病的認識。

1 病例資料

張某，女，學(xué)生。2018開始出現(xiàn)雙下肢遠端無力伴麻木，向近端發(fā)展，后累及雙上肢，雙手指屈伸活動困難，行走需人攙扶，伴皮膚色素沉著，于外院神經(jīng)內(nèi)科就診，體格檢查示雙上肢肌力III級，雙下肢遠端肌力0級，近端III級，腱反射未引出，雙下肢中度水腫。輔助檢查肌電圖示多發(fā)周圍神經(jīng)損害電生理表現(xiàn)，運動、感覺神經(jīng)軸索均有累及。給與營養(yǎng)神經(jīng)等對癥治療后未明顯緩解，四肢肌力進行性減退，并出現(xiàn)說話無力、四肢皮膚刺痛以及頸部淋巴結(jié)腫大，后就診于外院血液科，完善淺表淋巴結(jié)彩超提示雙側(cè)頸部、鎖骨上、腋下、腹股溝淋巴結(jié)腫大，腹部B超示脾腫大。進一步完善右側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢，病理診斷Castleman病(混合型)。骨髓常規(guī)：幼漿占1.5%，成漿占1.5%，骨髓活檢、免疫分型、染色體未見異常。血清免疫固定電泳λ陽性，尿免疫固定電泳陰性，血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) >800 pg/mL(0-142 pg/mL)。綜合患者多系統(tǒng)癥狀及陽性輔助檢查結(jié)果，最終診斷為POEMS綜合征。根據(jù)POEMS綜合征預(yù)后分層標準[5]，該患者為低危組，于2019年4月開始予RD方案化療(來那度胺+地塞米松)4療程，治療后患者皮膚色素沉著及刺痛好轉(zhuǎn)，四肢遠端肌力改善，但仍需借助扶手行走，呈跨閾步態(tài)，后患者為進一步治療就診于我院血液科。否認結(jié)核病史、食物藥物過敏史，否認輸血外傷史，否認放射性物質(zhì)接觸史，否認家族類似病史及遺傳病史。

1.1 實驗室檢查血清免疫固定電泳λ陽性，尿免疫固定電泳陰性，血清游離輕鏈κ鏈19 mg/L，λ鏈42.2 mg/L。血清VEGF>800 pg/mL(0～142 pg/mL)。泌乳素44.41 ng/mL(1.20～29.93 ng/mL)，免疫球蛋白A 4.66 g/L(0.70～4.00 g/L)，免疫球蛋白G 6.35 g/L(7.00～16.00 g/L)，免疫球蛋白M 4.65 g/L(0.40～2.30 g/L)，血常規(guī)示血小板計數(shù)377×109/L(125～350×109/L)，肌酐43.4 μmol/L(41.0～73.0umol/L)。骨髓常規(guī)：幼漿占1.5%，成漿占1.5%，骨髓活檢、免疫分型、染色體未見異常。

1.2 影像學(xué)檢查肌電圖提示多發(fā)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，波幅減低。多發(fā)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，波幅減低。右脛神經(jīng)、雙腓神經(jīng)未引出F波，雙正中神經(jīng)、雙尺神經(jīng)雙脛神經(jīng)、雙腓神經(jīng)潛伏期均延長。多發(fā)周圍神經(jīng)損害電生理表現(xiàn)，運動、感覺神經(jīng)軸索均有累及。淺表淋巴結(jié)彩超提示雙側(cè)頸部、鎖骨上、腋下、腹股溝淋巴結(jié)腫大，腹部B超：脾腫大。

1.3 組織病理檢查右側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢病理：淋巴結(jié)內(nèi)淋巴濾泡增生，生發(fā)中心縮小，可見透明血管伸入，濾泡間區(qū)可見明顯血管增生，多量漿細胞浸潤，免疫組化：CD3 (+),CD20(+),Ki-67 (10%+),Bcl-2(+),Bcl-6(生發(fā)中心+)，CD10(生發(fā)中心+)，CD23(+),CyclinD1(-),CD138(+),Kappa(K)(+),Lambda(λ)(+),HHV8 (-)。結(jié)論：右頸部淋巴結(jié)Castleman病(混合型)。

2 診療結(jié)果

結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查，診斷為POEMS綜合征伴Castleman病。該患者為低危組，已于2019年4月開始予RD方案化療4療程，治療后患者周圍神經(jīng)損害表現(xiàn)得到改善，四肢遠端肌力提高，但仍無法獨立行走，后患者于2019年8月就診于我院血液科，根據(jù)患者危險度分組為低危組，且后續(xù)治療有自體造血干細胞移植意愿，調(diào)整治療方案為PD方案(硼替佐米1.87mg d1、4、8、11，地塞米松20mg d1-2、4-5、8-9、11-12)，化療4療程后，患者疼痛癥狀及遠端肢體肌力明顯好轉(zhuǎn)，可獨立行走，整體神經(jīng)病變限制量表(overall neuropathy limitation Scale，ONLS)評分改善2分，復(fù)查血、尿免疫固定電泳陰性，療效評價為血液學(xué)完全緩解，患者生活質(zhì)量明顯改善，后決定暫不考慮行自體造血干細胞移植治療，目前仍在隨訪中。

3 討 論

POEMS綜合征是一種罕見的疾病，患病人群年齡多在50-60歲左右，最初由Crow和Fukase描述[6]。目前的診斷標準將多發(fā)性周圍神經(jīng)病與單克隆漿細胞疾病定為強制標準，一項大型回顧性研究報道以上2種臨床表現(xiàn)發(fā)生頻率為100%[7]。主要標準包括Castleman病、硬化性骨病與VEGF水平升高，次要標準包括臟器腫大、血管外液體容量超載、內(nèi)分泌疾病與皮膚病變。POEMS綜合征診斷需符合2條強制標準、至少1條主要標準、至少1條次要標準[7]。

POEMS綜合征發(fā)病機制尚未完全明確，目前認為單克隆漿細胞的功能異常與促炎因子水平的上調(diào)與POEMS綜合征的發(fā)病有關(guān)，表現(xiàn)為多系統(tǒng)癥狀[8]。絕大部分漿細胞疾病為λ輕鏈限制性表達[9]，可分泌大量VEGF，損傷血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致血小板在局部聚集，驅(qū)動缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia-inducible Factor-1α,HIF-1α)生成，而HIF-1α?xí)M一步導(dǎo)致VEGF升高，加劇這個循環(huán)[8]。異常升高的VEGF可能與血管外容積超負荷、骨病變、血管以及神經(jīng)病變有關(guān)[10]。

Castleman病是一種罕見的淋巴增生性疾病，其與人類免疫缺陷病毒或人類皰疹病毒8關(guān)系密切，需在疑診POEMS綜合征的患者中篩查[11]。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，Castleman病可分為無癥狀的單中心型，與多癥狀(B癥狀，自身免疫性疾病，經(jīng)典的POEMS綜合征)的多中心型，多中心型可伴周圍神經(jīng)病變[12-13]。有研究報道，11%-25%的POEMS綜合征可合并Castleman病[14]。POEMS綜合征起病隱匿，最初可出現(xiàn)輕微臨床癥狀，有研究報道患者最初僅以雙下肢麻木起病，6年后最終確診POEMS綜合征[15]。

隨著人們對POEMS綜合征的認識不斷深化，2017年北京協(xié)和醫(yī)院李劍教授團隊提出了首個預(yù)后模型[16]，其評分體系包括年齡、胸腔積液、肺動脈高壓和估算腎小球濾過率。根據(jù)不同評分將患者分為低危(0分)、中危(1分)和高危(2～5分)，不同分組的10年OS率分別為98%、75%、50%[16]，該預(yù)后評分系統(tǒng)也得到了美國梅奧診所隊列的驗證[17]。

針對漿細胞的治療是目前主要的治療方法，硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，有研究報道了20例患者使用硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松治療3個周期后，完全血液學(xué)緩解率為41%，部分血液學(xué)緩解率為35%，VEGF緩解率為88%[18]。來那度胺也是治療的一種選擇，其具有免疫調(diào)節(jié)的作用，聯(lián)合地塞米松治療POEMS綜合征，12個月的PFS 為94%，所有患者的VEGF水平都有所下降，絕大部分患者的神經(jīng)病變得到改善[19]。對于體能狀態(tài)良好的患者，自體干細胞移植(autologous stem cell transplant,ASCT)的5年P(guān)FS可達70%以上[20]，但需警惕移植相關(guān)死亡以及嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險，如移植失敗、化療后重度骨髓抑制、可能危及生命的重癥感染等。

本組病例初始治療給與RD方案治療4療程，達到血液學(xué)緩解(血免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰)，該患者后續(xù)考慮不排除自體造血干細胞移植治療，RD方案治療后調(diào)整治療方案為PD方案治療4療程，療效評價仍為血液學(xué)緩解，ONLS評分改善2分，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，患者可獨立行走，皮膚色素沉著程度減輕，肢體疼痛緩解，生活質(zhì)量明顯提高。總體而言，該患者的POEMS綜合征癥候群得到了明顯的改善，但仍需觀察其后續(xù)疾病發(fā)展情況，必要時可行自體造血干細胞移植治療，以追求更深度的疾病緩解。