徐秋鳳 張家歡 方興

血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）最早是由Bowler 于1995 年提出的，被認(rèn)為是描述多種不同血管病變引起的認(rèn)知和行為改變的總稱。它是近年來從主觀認(rèn)知能力下降到癡呆的一系列認(rèn)知和行為變化，主要以認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)能力下降、記憶力減退為主要臨床表現(xiàn)[1-2]。VCI 是僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的第二大常見認(rèn)知功能下降的疾病，國(guó)內(nèi)流行病學(xué)研究顯示，中國(guó)65 歲以上人群中VCI 患病率約為8.7%。有研究表明，越早發(fā)現(xiàn)VCI，越有可干預(yù)性和可逆轉(zhuǎn)性，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)成為認(rèn)知障礙領(lǐng)域研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)[3-5]。目前為止，臨床上尚無針對(duì)VCI 的特異性治療藥物，給決策者、醫(yī)療保健專業(yè)人員和家庭成員帶來了挑戰(zhàn)。因此早期診斷VCI 和尋找防止腦血管疾病發(fā)展為VCI 的方法具有重大的醫(yī)學(xué)和社會(huì)意義。多項(xiàng)研究表明，VCI 的發(fā)生與高血壓、脂代謝異常、慢性腦缺血、卒中等常見腦血管病危險(xiǎn)因素有關(guān)，其中脂代謝異常是重要的危險(xiǎn)因素之一[6-8]。筆者將總結(jié)脂代謝異常與VCI 相關(guān)性的研究進(jìn)展，并對(duì)其可能存在的機(jī)制進(jìn)行探討，希望為了解脂代謝異常與VCI 的關(guān)系提供一定參考。

1 脂代謝異常與VCI的相關(guān)性

脂質(zhì)代謝在人體中發(fā)揮著重要的生理過程，與各種生物膜的合成、物質(zhì)代謝及神經(jīng)遞質(zhì)的循環(huán)密切相關(guān)。大腦中的脂質(zhì)含量非常豐富，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。神經(jīng)元儲(chǔ)存和運(yùn)輸大量的脂類，包括膽固醇、磷脂酰甘油、多不飽和脂肪酸等。它們的主要功能：一是作為神經(jīng)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)成分和作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代謝信號(hào)分子和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑；二是作為星形膠質(zhì)細(xì)胞中的脂質(zhì)，用于新陳代謝和信號(hào)傳遞過程[9-10]。這些脂類共同維持著平衡。當(dāng)這種平衡被打破時(shí)，大腦很容易受到影響出現(xiàn)病理變化。因此血管性認(rèn)知障礙易受脂質(zhì)代謝紊亂的影響。

異常的脂代謝又稱高脂血癥、脂代謝紊亂，主要包括高水平低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC），低水平高密度脂蛋白（HDL-C）。病理學(xué)認(rèn)為，血清LDL-C、TG、TC 與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，而HDL-C 與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病呈正相關(guān)[11]。人體脂代謝紊亂會(huì)引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)、增加氧化反應(yīng)、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化等，破壞機(jī)體的大小血管，增加腦血管危險(xiǎn)因素[6，12-13]。而血管性認(rèn)知障礙大多由血管病變或者腦缺血缺氧等原因引起的，因此脂代謝異常與VCI的發(fā)病密切相關(guān)。近年來，大量研究表明脂代謝可能參與了VCI 的發(fā)病機(jī)制[14-15]。然而，目前還不確定VCI 中脂質(zhì)代謝是如何參與的，筆者將對(duì)脂代謝異常致VCI 可能存在的機(jī)制進(jìn)行探討。

2 脂代謝異常致血管性認(rèn)知障礙可能的機(jī)制

2.1 炎癥反應(yīng) 脂代謝紊亂是VCI 發(fā)生的重要病理因素，脂代謝紊亂患者可誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，而慢性、持續(xù)性的炎癥反應(yīng)在VCI 的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用。有臨床研究資料顯示，炎癥反應(yīng)的發(fā)展會(huì)給認(rèn)知功能帶來較大的損傷，尤其是炎癥因子的大量存在可對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生直接刺激作用，以此導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)異常分泌，并給大腦的記憶功能帶來不良影響[16-17]。

相關(guān)研究證實(shí)，低密度脂蛋白能激活微血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加炎癥介質(zhì)，如白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），TNF-α 和IL-6 分泌水平的升高可增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)或加重腦血管損傷[17]。TNF-α 是早期炎癥因子，也是炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)的啟動(dòng)者，可引發(fā)繼發(fā)性腦損傷，增加認(rèn)知障礙的程度；而IL-6 通過多條途經(jīng)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生TNF-α，提高T 淋巴細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞黏附力，加劇內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而影響認(rèn)知功能[18]。

炎癥反應(yīng)也可破壞血腦屏障。已有研究表明，血腦屏障損傷是認(rèn)知障礙發(fā)生和發(fā)展的一個(gè)促成因素[19]。炎癥反應(yīng)刺激炎癥介質(zhì)的釋放，破壞緊密連接蛋白ZO-1，減少突觸間的聯(lián)系，從而降低血腦屏障功能及通透性[15，20]。動(dòng)物研究報(bào)道，高脂血癥大鼠明顯表現(xiàn)出血腦屏障通透性增加和認(rèn)知功能障礙，放射性甘油三酯可以穿過小鼠的血腦屏障[21-22]，在人類腦脊液中可檢測(cè)到甘油三酯。從組織學(xué)上來看，血漿成分和炎癥細(xì)胞滲入小動(dòng)脈壁和血管周圍組織，由此造成的損害被標(biāo)記為動(dòng)脈硬化、纖維素樣壞死和脂性透明蛋白沉積癥[23]。這種內(nèi)皮功能損害將會(huì)進(jìn)一步破壞血腦屏障。因此脂代謝紊亂可引起炎癥反應(yīng)，繼而破壞血腦屏障，降低認(rèn)知功能。

綜上，脂代謝紊亂是VCI 發(fā)生的重要病理因素，脂代謝紊亂可引起炎癥反應(yīng)，繼而破壞血腦屏障，降低認(rèn)知功能。

2.2 氧化應(yīng)激反應(yīng) 氧化應(yīng)激主要是指機(jī)體細(xì)胞或組織內(nèi)氧自由基清除能力降低或生成能力升高，致使活性氧簇家族在機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)聚集而導(dǎo)致的氧化損傷過程。因?yàn)榇竽X具有腦需氧多、脂質(zhì)含量高、代謝率高等生理及組織學(xué)特征，所以腦組織易受氧化損傷。機(jī)體長(zhǎng)期處于高血脂的狀態(tài)下，會(huì)產(chǎn)生過量的活性氧簇，可導(dǎo)致細(xì)胞組織損傷[24]。脂質(zhì)過氧化將會(huì)影響神經(jīng)元細(xì)胞膜的通透性，進(jìn)而破壞細(xì)胞功能、膜結(jié)合受體和各種酶。大腦是人體含膽固醇最高的器官，它含有大量的多不飽和脂肪酸，因此易受到脂質(zhì)過氧化的損害[25-26]。

研究表明，脂代謝紊亂可增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，使過氧化氫、一氧化氮等活性氧生成增多，從而減少神經(jīng)供血、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝改變，最后導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)細(xì)胞突起的退化及外周神經(jīng)組織功能及形態(tài)的異常[27]。研究表明，HDL-C 能夠逆轉(zhuǎn)氧化低密度脂蛋白對(duì)內(nèi)皮依賴性動(dòng)脈松弛的抑制作用[28]，還抑制了內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)[29]；這兩種作用可能是VCI 發(fā)生的潛在機(jī)制。可見，氧化應(yīng)激水平與VCI 的發(fā)生及發(fā)展呈正相關(guān)，脂質(zhì)過氧化會(huì)使神經(jīng)元細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變，增加神經(jīng)元細(xì)胞膜的通透性，因而也成為影響VCI 發(fā)生及發(fā)展的重要因素。

2.3 斑塊形成導(dǎo)致低灌注或狹窄 脂質(zhì)參與了VCI發(fā)展過程的多種病理機(jī)制，在許多過程中起著至關(guān)重要的作用。高水平的LDL-C 和低水平的HDL-C都是動(dòng)脈粥樣硬化形成的已知風(fēng)險(xiǎn)因素[30-31]，其中LDL-C 是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要因素，LDL-C 進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜后，形成氧化的低密度脂蛋白，經(jīng)過一系列生化反應(yīng)后釋放出膽固醇，進(jìn)而膽固醇在動(dòng)脈壁局部聚集形成粥樣斑塊或造成動(dòng)脈狹窄[32]；而斑塊又可分為穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型，其中不穩(wěn)定型斑塊破裂出血及斑塊脫落形成血栓，都能夠誘發(fā)管腔狹窄、閉塞，是導(dǎo)致腦血管破裂出血或梗塞的主要病理因素[33]。腦動(dòng)脈血流量降低、組織低灌注，慢性缺血導(dǎo)致缺血性白質(zhì)改變，從而導(dǎo)致腦灌流不足或血栓的認(rèn)知障礙[34-35]。

此外，血清膽固醇也可能干預(yù)β 淀粉樣前體蛋白代謝，導(dǎo)致β 淀粉樣蛋白的產(chǎn)生和沉積，形成斑塊或狹窄，導(dǎo)致腦梗、腦出血等腦血管疾病，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[36]。載脂蛋白B（ApoB）是促動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白的主要表面蛋白，每個(gè)促動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白都含有一個(gè)ApoB 分子[37]，因此ApoB 分子可成為觀察血液循環(huán)中促動(dòng)脈粥樣硬化形成的指標(biāo)。由此可知載脂蛋白B 與心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系可能比脂蛋白中包含的膽固醇更強(qiáng)。

2.4 膽堿能系統(tǒng)受損 脂代謝異常也可通過影響膽堿能系統(tǒng)來影響認(rèn)知功能。膽堿能系統(tǒng)在調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)、記憶和運(yùn)動(dòng)的皮層組織方面起著至關(guān)重要的作用。乙酰膽堿是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，與學(xué)習(xí)和記憶關(guān)系密切，而乙酰膽堿酯酶（AChE）是許多組織中水解神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（ACh）的關(guān)鍵酶，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)膽堿能功能。脂代謝異常常通過影響膽堿能系統(tǒng)來影響認(rèn)知功能。Veasey 等[38]研究表明，與正常對(duì)照組相比，高脂血癥大鼠的乙酰膽堿酯酶活性明顯降低，該結(jié)果與Gan 等[39]的結(jié)果吻合。

高脂血癥引起的乙酰膽堿酯酶活性降低，會(huì)導(dǎo)致突觸中乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)的水解程度降低，因此這種神經(jīng)遞質(zhì)的異常數(shù)量可能會(huì)導(dǎo)致膽堿能受體的過度激活，并引發(fā)可能的毒性效應(yīng)[39]。另一方面，據(jù)Ruchel 等[40]研究指出，乙酰膽堿酯酶的激活導(dǎo)致乙酰膽堿的快速降解和隨后乙酰膽堿受體的向下刺激，從而對(duì)認(rèn)知功能造成不良影響。這些結(jié)果表明，喂食高膽固醇飲食的大鼠顯示乙酰膽堿的產(chǎn)生減少[41]。因此，乙酰膽堿水平的降低可能與認(rèn)知能力下降有關(guān)。上述研究表明，脂代謝異?？赏ㄟ^影響膽堿能系統(tǒng)來影響認(rèn)知功能，而成為易致血管性認(rèn)知障礙病發(fā)生的重要病機(jī)。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，VCI 患者的認(rèn)知功能與脂代謝異常具有密切的關(guān)系，長(zhǎng)期處于高脂血癥的情況下，自由基清除劑活性下降，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化大量積累，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，減少腦血流量，導(dǎo)致腦缺血和缺氧、腦組織損傷。人體長(zhǎng)期脂代謝紊亂，可致全身處于慢性、持續(xù)炎癥反應(yīng)狀態(tài)，激活各類炎癥因子，進(jìn)而損害血管內(nèi)皮功能，影響腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，繼而損傷腦組織，降低認(rèn)知功能。

隨著生活水平的不斷提高，人們的生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了很大的變化，脂代謝異常的發(fā)病率逐漸增高，使VCI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。雖然，目前有很多研究均證實(shí)了脂代謝異常對(duì)VCI 的負(fù)面影響，但大多數(shù)臨床研究都以小樣本、單中心隊(duì)列研究為主，缺少大樣本的真實(shí)世界研究或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并且針對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面研究仍較少，因此還需進(jìn)一步研究脂代謝異常致VCI 的發(fā)病機(jī)制。