邢 飛，張學(xué)琴，繆小芬，張 濤，邢 偉

(1.南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院影像科，江蘇 南通 226006；2.蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院影像科，江蘇 常州 213003)

釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA)增強(qiáng)MRI逐漸用于檢查肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)高危人群，常可發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈期(arterial phase, AP)T1WI呈等或低強(qiáng)化而肝膽期(hepatobiliary phase, HBP)呈低信號(hào)的肝硬化結(jié)節(jié)，即非動(dòng)脈期高強(qiáng)化(AP hyperenhancement, APHE)的HBP低信號(hào)結(jié)節(jié)[1-3]，包括大部分高級(jí)別異型增生結(jié)節(jié)(high-grade dysplastic nodules, HGDN)、早期肝細(xì)胞癌(early HCC, eHCC)、部分不典型進(jìn)展期HCC及極少數(shù)低級(jí)別異型增生結(jié)節(jié)(low-grade dysplastic nodules, LGDN)[2]，均有向富血供HCC轉(zhuǎn)化的潛在風(fēng)險(xiǎn)。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)Gd-EOB-DTPA用于檢出非APHE的HBP低信號(hào)肝硬化結(jié)節(jié)及預(yù)測(cè)其轉(zhuǎn)歸方面的報(bào)道甚少[4]。因此，本研究采用Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI觀(guān)察非APHE的HBP低信號(hào)肝硬化結(jié)節(jié)發(fā)生富血供轉(zhuǎn)變的危險(xiǎn)因子。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年7月—2018年12月64例于南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院接受2次及以上Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MR掃描的慢性乙型肝炎、肝硬化患者，男39例，女25例，年齡43～77歲，平均(59.8±12.3)歲；其中55例存在單發(fā)、9例存在多發(fā)結(jié)節(jié)(2～5個(gè)/例)；共檢出83個(gè)非APHE的HBP低信號(hào)結(jié)節(jié)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首診Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢出肝臟非APHE的HBP低信號(hào)結(jié)節(jié)；②接受至少1次Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI復(fù)查；③首、末次Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI間隔時(shí)間≥3個(gè)月；④于2周內(nèi)完成基線(xiàn)MR掃描及血常規(guī)、肝功能和甲胎蛋白檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝囊腫、血管瘤、轉(zhuǎn)移瘤等其他非肝硬化相關(guān)病變；②隨訪(fǎng)期間發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)發(fā)生富血供轉(zhuǎn)變前，曾接受靶病灶穿刺活檢或射頻消融、介入等治療。檢查前患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 采用Philips 3.0 T超導(dǎo)多源發(fā)射MR機(jī)，16通道腹部線(xiàn)圈。囑患者仰臥，行腹部軸位全肝MR掃描；參數(shù)：軸位雙回波T1W，TR 130.00～250.00 ms，TE 4.50 ms，層厚5.0 mm，層間距1.0 mm，矩陣256×160；軸位脂肪抑制T2W，TR 2 000.00 ms，TE 90.00 ms，層厚5.0 mm，層間距1.0 mm，矩陣256×160；彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)，TR 5 000.00 ms，TE 55.00 ms，b=0、800 s/mm2，矩陣128×160。之后經(jīng)肘靜脈以流率1.0～1.5 ml/s注射對(duì)比劑Gd-EOB-DTPA(德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健公司)0.1 ml/kg，采用T1高分辨率各向同性容積激發(fā)序列，于注射后20、60、180 s及20 min分別采集AP、門(mén)靜脈期、延遲期及HBP圖像。

1.3 圖像分析 由2名具有7年以上MRI診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師閱片，記錄HBP MRI中的結(jié)節(jié)大小(最大徑)及其MRI表現(xiàn)(DWI、T2WI高信號(hào)，是/否含脂)，計(jì)算結(jié)節(jié)增長(zhǎng)率：結(jié)節(jié)增長(zhǎng)率(×10-3/天)=[(D1-D2)/D2]/(MRI隨訪(fǎng)截止時(shí)間-首診時(shí)間)，D1為隨訪(fǎng)截止時(shí)最大徑，D2為首診時(shí)結(jié)節(jié)最大徑；根據(jù)隨訪(fǎng)期間增強(qiáng)MRI示結(jié)節(jié)是否APHE將其分為富血供轉(zhuǎn)變組及非富血供轉(zhuǎn)變組。意見(jiàn)產(chǎn)生分歧時(shí)，經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0、MedCale 17.9及GraphPad Prism 9統(tǒng)計(jì)軟件。以Shapiro-Wilk法檢驗(yàn)計(jì)量資料的正態(tài)性；以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示非正態(tài)分布的計(jì)量資料，行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier曲線(xiàn)觀(guān)察結(jié)節(jié)富血供轉(zhuǎn)變率，繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線(xiàn)，并采用Cox回歸模型預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)富血供轉(zhuǎn)變的危險(xiǎn)因子。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MRI隨訪(fǎng) 共對(duì)64例完成1～7次MRI復(fù)查，中位次數(shù)2.00(1.00，3.00)次；隨訪(fǎng)時(shí)長(zhǎng)98～2357天，中位時(shí)長(zhǎng)482.00(361.50，837.00)天。期間24例的25個(gè)(25/83，30.12%)結(jié)節(jié)發(fā)生富血供轉(zhuǎn)變(圖1、2)，截止至第6、12、24個(gè)月，結(jié)節(jié)累積富血供轉(zhuǎn)變率分別為3.61%(3/83)、10.84%(9/83)及25.30%(21/83)(圖3)；其余40例共58個(gè)結(jié)節(jié)未發(fā)生富血供轉(zhuǎn)變。

圖1 患者女，67歲，非APHE的HBP低信號(hào)肝臟結(jié)節(jié)發(fā)生富血供轉(zhuǎn)變 A.軸位增強(qiáng)動(dòng)脈期MRI顯示S4段、肝S7/8段結(jié)節(jié)(箭)無(wú)明顯強(qiáng)化； B.軸位增強(qiáng)肝膽期 MRI示肝內(nèi)多發(fā)低信號(hào)結(jié)節(jié)(箭)，位置與圖A相對(duì)應(yīng)，其最大徑分別約12 mm和16 mm； C、D.軸位MR T2WI(C)及DWI(D)示稍高信號(hào)病灶(箭)； E、F.隨訪(fǎng)6個(gè)月，軸位增強(qiáng)動(dòng)脈期(E)及肝膽期(F)MRI示肝S7/8段結(jié)節(jié)增大，伴富血供轉(zhuǎn)變(箭)，肝膽期低信號(hào)，最大徑約30 mm，肝S4段結(jié)節(jié)基本消失

圖2 患者男，55歲，非APHE的HBP低信號(hào)肝臟結(jié)節(jié)發(fā)生富血供轉(zhuǎn)變 A.軸位動(dòng)脈期增強(qiáng)MRI未見(jiàn)明顯強(qiáng)化的肝結(jié)節(jié)； B.軸位肝膽期增強(qiáng)MRI示肝S4段低信號(hào)結(jié)節(jié)(箭)，最大徑約11 mm； C、D.軸位T2WI(C)及DWI(D)均未見(jiàn)明顯病灶； E、F.隨訪(fǎng)34個(gè)月，軸位動(dòng)脈期(E)及肝膽期(F)增強(qiáng)MRI示肝S4段結(jié)節(jié)增大，伴富血供轉(zhuǎn)變(箭)，肝膽期呈低信號(hào)，最大徑約35 mm

圖3 非APHE的HBP低信號(hào)肝臟結(jié)節(jié)富血供轉(zhuǎn)變發(fā)生率 結(jié)節(jié)總富血供轉(zhuǎn)變發(fā)生率為30.12%，截至第6、12及24個(gè)月，累積發(fā)生率分別為3.61%、10.84%及25.30% 圖4 非APHE的HBP低信號(hào)肝臟結(jié)節(jié)增長(zhǎng)率預(yù)測(cè)富血供轉(zhuǎn)變的ROC曲線(xiàn)

富血供轉(zhuǎn)變組(n=25)中，88.00%(22/25)結(jié)節(jié)增大，其中54.54%(12/22)DWI或T2WI呈高信號(hào)；12.00%(3/25)結(jié)節(jié)大小無(wú)明顯變化， 33.33%(1/3)于DWI或T2WI呈高信號(hào)。非富血供轉(zhuǎn)變組(n=58)中，55.17%(32/58)結(jié)節(jié)增大，其中15.63%(5/32)DWI或T2WI呈高信號(hào)；41.38%(24/58)結(jié)節(jié)大小無(wú)明顯變化，12.50%(3/24)DWI或T2WI呈高信號(hào)；3.45%(2/58)結(jié)節(jié)消失。

25個(gè)富血供結(jié)節(jié)中，手術(shù)切除14個(gè)，術(shù)后病理證實(shí)均為HCC；其余11個(gè)接受射頻消融或介入治療。

2.2 富血供轉(zhuǎn)變危險(xiǎn)因子分析 2組患者HCC病史、結(jié)節(jié)是/否DWI或T2WI呈高信號(hào)及其增長(zhǎng)率均存在顯著差異(P均<0.05，表1、2)。ROC曲線(xiàn)(圖4)顯示，以0.60×10-3/天為結(jié)節(jié)增長(zhǎng)率的最佳截?cái)嘀?，其預(yù)測(cè)發(fā)生富血供轉(zhuǎn)變的敏感度為72.00%，特異度為87.93%，曲線(xiàn)下面積(area under the curve, AUC)為0.83(95%CI0.73～0.90,P<0.01)。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，結(jié)節(jié)DWI或T2WI呈高信號(hào)、增長(zhǎng)率≥0.60×10-3/天均為發(fā)生富血供轉(zhuǎn)變的危險(xiǎn)因子(表3)。

表1 2組慢性乙型肝炎、肝硬化患者臨床資料比較

表2 2組非APHE的HBP低信號(hào)肝硬化結(jié)節(jié)MRI表現(xiàn)比較

表3 非APHE的HBP低信號(hào)肝硬化結(jié)節(jié)發(fā)生富血供轉(zhuǎn)變的多因素Cox回歸分析

3 討論

2018 HCC診療指南[5]已將Gd-EOB-DTPA列為HCC一線(xiàn)影像學(xué)檢查手段，其診斷大部分臨界結(jié)節(jié)(如HGDN)、eHCC及少數(shù)小HCC的價(jià)值較高[2]。這些結(jié)節(jié)均處于HCC演變發(fā)展的不同階段，多已失去門(mén)靜脈血供，而腫瘤新生血管尚未完全形成，故表現(xiàn)為非APHE；且HCC進(jìn)展過(guò)程伴隨OATP8表達(dá)降低，后者開(kāi)始時(shí)間早于新生血管生成，使結(jié)節(jié)乏血供，HBP呈低信號(hào)表現(xiàn)[2]。目前對(duì)于此類(lèi)結(jié)節(jié)的名稱(chēng)尚未達(dá)成共識(shí)，MOTOSUGI等[1]基于肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(liver imaging reporting and data system, LI-RADS)推薦以非APHE的HBP低信號(hào)結(jié)節(jié)作為其標(biāo)準(zhǔn)名稱(chēng)。

近期文獻(xiàn)[6]報(bào)道非APHE的HBP低信號(hào)結(jié)節(jié)有成為富血供HCC的危險(xiǎn)，其富血供轉(zhuǎn)變率為28.2%，隨訪(fǎng)第1、2、3年的轉(zhuǎn)變率分別為18.3%、25.2%及30.3%；且使肝臟其他區(qū)域新發(fā)HCC[7]及局部治療后HCC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。肝硬化結(jié)節(jié)癌變過(guò)程中， DWI可見(jiàn)細(xì)胞密度增加，同時(shí)T2WI可見(jiàn)結(jié)節(jié)由等-低信號(hào)逐步轉(zhuǎn)變?yōu)樯愿咝盘?hào)[9]。LI-RADS亦以結(jié)節(jié)DWI彌散受限及T2WI稍高信號(hào)為惡性征象[10]。有學(xué)者[11-13]發(fā)現(xiàn)HBP低信號(hào)聯(lián)合DWI高信號(hào)可顯著提高對(duì)肝硬化結(jié)節(jié)LI-RADS評(píng)分的準(zhǔn)確性，特別是鑒別診斷HGDN與eHCC時(shí)；但DWI易受呼吸運(yùn)動(dòng)偽影干擾及容積效應(yīng)影響，而T2WI對(duì)于病灶的檢出率相對(duì)較低。本研究聯(lián)合采用DWI和T2WI，發(fā)現(xiàn)非APHE的HBP低信號(hào)結(jié)節(jié)富血供轉(zhuǎn)變率為30.12%，隨訪(fǎng)第6、12、24個(gè)月轉(zhuǎn)變率分別為3.61%、10.84%、25.30%，且結(jié)節(jié)DWI或T2WI呈高信號(hào)為富血供轉(zhuǎn)變的危險(xiǎn)因子之一。

形態(tài)學(xué)所見(jiàn)亦可提示結(jié)節(jié)惡變，LI-RADS將閾值及亞閾值增長(zhǎng)作為診斷HCC的依據(jù)[10]。HIGAKI等[13]等發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)節(jié)向富血供轉(zhuǎn)變的同時(shí)多有增大。KIM等[14]報(bào)道，相比基線(xiàn)臨床及MRI特征，結(jié)節(jié)增長(zhǎng)率是其發(fā)生富血管轉(zhuǎn)變的重要因素。有研究[2]認(rèn)為根據(jù)基線(xiàn)病灶最大徑可預(yù)測(cè)其富血供轉(zhuǎn)變，最佳截?cái)嘀禐?～15 mm；但也有研究[13]發(fā)現(xiàn)基線(xiàn)病灶最大徑與富血供轉(zhuǎn)變無(wú)關(guān)，可能與樣本選擇偏倚有關(guān)。本研究2組結(jié)節(jié)首診最大徑差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但富血供轉(zhuǎn)變組結(jié)節(jié)增長(zhǎng)率明顯高于非富血供轉(zhuǎn)變組，且Cox回歸分析結(jié)果顯示增長(zhǎng)率≥0.60×10-3/天為其發(fā)生富血供轉(zhuǎn)變的危險(xiǎn)因子。

目前對(duì)于非APHE的HBP低信號(hào)結(jié)節(jié)的處理方案尚無(wú)明確結(jié)論[3]。LI-RADS基于肝硬化結(jié)節(jié)分類(lèi)，以大多數(shù)非APHE的HBP低信號(hào)結(jié)節(jié)(最大徑<20 mm且無(wú)AP高強(qiáng)化)為L(zhǎng)R-3類(lèi)病變，推薦3～6個(gè)月后進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查；而部分結(jié)節(jié)基線(xiàn)DWI或T2WI呈高信號(hào)，或隨訪(fǎng)期間直徑增大滿(mǎn)足亞閾值增長(zhǎng)，即表現(xiàn)出惡性征象，可將其上調(diào)至LR-4類(lèi)；推薦通過(guò)多學(xué)科會(huì)診制定后續(xù)處置方案[10]。

本研究的主要局限性：①為單中心回顧性研究，且樣本量小，可能存在選擇偏倚；②因隨訪(fǎng)時(shí)間較短，部分患者的陰性結(jié)果可能并不準(zhǔn)確；③部分病例缺乏病理學(xué)證實(shí)。

綜上，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI顯示為非APHE的HBP低信號(hào)肝硬化結(jié)節(jié)DWI或T2WI呈高信號(hào)及增長(zhǎng)率≥0.60×10-3/天為其發(fā)生富血供轉(zhuǎn)變的危險(xiǎn)因子。