孟 艷，翟小穎，東 蕾，付海燕，張古英

(河北省兒童醫(yī)院1.藥學部；2.血液腫瘤科；3.消化科，河北 石家莊 050031)

急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)屬于急性白血病中的一種，白血病細胞和原始淋巴細胞大量增殖，使正常造血細胞功能被抑制，進而取代正常的骨髓細胞，引發(fā)一系列發(fā)熱、貧血、出血等癥狀[1]。目前，因ALL病因尚不明確，大部分患者不能被治愈，仍需長期接受以化療為主的治療，而強化鞏固及維持治療是化療的重要內(nèi)容之一，對預防復發(fā)、根除體內(nèi)殘留腫瘤細胞、抑制耐藥細胞出現(xiàn)等均有積極作用[2]。甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)因具有廣譜抗腫瘤活性已成為目前應(yīng)用最為廣泛的一種抗腫瘤藥物，在ALL臨床治療中已有五十余年歷史，尤其是大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)的應(yīng)用對提高兒童ALL總體生存率有重要作用。但使用HD-MTX易引發(fā)消化道相關(guān)不良反應(yīng)，如黏膜受損、上皮脫落、腹痛、腹瀉、嘔吐等[3]。益生菌定植于人體腸道內(nèi)，是一類活性微生物，可拮抗有害菌平衡腸道菌群，有助于改善腹瀉、感染、免疫力低下等。本研究主要探討益生菌對接受大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細胞白血病患兒免疫功能的影響及其藥物經(jīng)濟學分析，具體報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取河北省兒童醫(yī)院2019年10月至2021年1月血液腫瘤科收治的113例ALL患兒作為研究對象。納入標準：①符合兒童ALL診斷標準并確診者[4]；②經(jīng)誘導緩解治療生命體征均在正常范圍內(nèi)；③2周內(nèi)未使用任何益生菌劑或抗生素者；④臨床資料齊全可供查詢且接受隨訪。排除標準：①ALL診斷不明確者；②其他原因?qū)е赂篂a者；③肝腎功能嚴重受損者；④化療期間病情惡化者；⑤對所使用益生菌制劑過敏者。采用隨機數(shù)字表法將113例患者隨機分為觀察組58例和對照組55例。觀察組中男37例，女21例，平均年齡(5.46±2.51)歲，平均體質(zhì)量(28.32±3.84)kg；對照組中男33例，女22例，平均年齡(5.17±2.23)歲，平均體質(zhì)量(28.18±3.26)kg。兩組患兒性別、年齡及體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過河北省兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。所有研究對象的監(jiān)護人均知情同意自愿參與研究。

1.2研究方法

兩組均參照兒童ALL診療建議給予HD-MTX(國藥準字H20140207)+甲酰四氫葉酸鈣(calcium folinate，CF)(國藥準字H20073593)治療，MTX給藥劑量為3g/m2，以總劑量的1/6為首次沖擊量(不超過500mg)，于30min內(nèi)快速由靜脈滴入，剩余劑量在余下23.5h內(nèi)由輸液泵均勻微量泵入。在MTX持續(xù)滴入0.5～2.0h內(nèi)行一次三聯(lián)鞘注射MTX 12.5mg+阿糖胞苷(國藥準H20160403)30mg+地塞米松(國藥準字H12020515)5mg。于化療前3d連續(xù)靜脈滴注5%碳酸氫鈉注射液(國藥準字H14022190)3～5mL/kg堿化尿液，每天給予液體3～4L/m2水化。在使用MTX 36h后給予靜脈滴注CF解救，劑量為15mg/m2，之后每6h肌注1次，總解救量為MTX劑量的3%～5%。觀察組患兒在此基礎(chǔ)上給予口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(國藥準字S20060010)，餐后溫水或溫牛奶送服(6個月～1歲，每次1片，每天2次；2～6歲，每次2片，每天2次；7～10歲，每次2片，每天3次)，連續(xù)服用14d；對照組患兒在化療過程中未服用任何益生菌制劑。

1.3觀察指標

①腹瀉癥狀比較：依據(jù)嬰幼兒腹瀉診斷標準[5]，記錄兩組ALL患兒治療過程中發(fā)生腹瀉人數(shù)并比較腹瀉嚴重程度；②免疫功能指標：治療前后空腹取所有入選患兒靜脈血2mL，采用美國BD公司的FACS Calibur流式細胞儀檢測全血細胞輔助性T細胞(T helper cells，CD4+)、細胞毒性T細胞(cytotoxic T cell，CD8+)、CD4+與CD8+比值(CD4+/CD8+)及自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)比例，并用 Simulset 軟件自動分析得出結(jié)果；③藥物經(jīng)濟學分析：將藥物治療成本(cost，C)與臨床療效(effectiveness，E)轉(zhuǎn)化為以貨幣為單位的具體數(shù)字,對三組藥物治療方案進行經(jīng)濟性評估以尋求最低成本的治療方案[6]。C/E表示單位效果所花費的成本，比值越小越好。

1.4療效判定

完全緩解：治療后患兒臨床癥狀消失，血常規(guī)化驗恢復正常，骨髓檢查比例低于5%；部分緩解：治療后患兒臨床癥狀、血常規(guī)化驗明顯好轉(zhuǎn)，骨髓檢查比例為5%～20%；未緩解：治療后患兒臨床癥狀、血常規(guī)化驗、骨髓檢查等均未明顯改善甚至加重?？傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計學方法

2結(jié)果

2.1兩組患兒臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率為96.55%，對照組為92.73%，兩組總有效率差異比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[n(%)]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of children[n(%)]

2.2兩組患兒腹瀉發(fā)生情況比較

觀察組患兒治療過程中有9例(15.52%)發(fā)生腹瀉，對照組有20例(36.36%)發(fā)生腹瀉，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.431，P<0.05)；與對照組相比，觀察組中腹瀉患兒大便次數(shù)較少、大便水樣狀較少、病程較短，差異有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為10.244、2.427、7.128，P<0.05)；脫水和電解質(zhì)紊亂情況有所改善，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患兒腹瀉發(fā)生情況比較[n(%)]Table 2 Comparison of occurrence of diarrhea

2.3兩組患兒免疫功能指標比較

治療后，觀察組全血CD4+、CD4+/CD8+、NK比例均較治療前升高(P<0.05)，且CD4+、CD4+/CD8+、NK比例均高于對照組，CD8+比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t值分別為11.308、4.997、19.301、6.165，P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒免疫功能指標比較Table 3 Comparison of immune function indicators between the two groups of

2.4兩組成本-效果分析

觀察組每升高一個百分點所需費用為13 512.97元，對照組為17 748.61元，由增量分析結(jié)果ΔC/ΔE=581.48可知，相對于對照組，觀察組成本增加效果同樣增加，見表4。

表4 兩組成本-效果分析Table 4 Analysis of cost-effectiveness of the two groups

2.5敏感度分析

假設(shè)藥品費用下降15%，檢查、住院、給藥等費用各增加5%，重新分配治療成本后對兩組成本-效果再次進行分析，C/E分別為12 965.96元和17 029.18元，ΔC/ΔE為558.92，見表5。

表5 兩組敏感度分析Table 5 Sensitivity analysis of the two groups

3討論

3.1 ALL患兒存在消化道不良反應(yīng)

ALL作為一種進行性惡性疾病，為兒童中最常見的惡性腫瘤之一，約占兒童急性白血病的80%，其中3～7歲為高發(fā)年齡段，需根據(jù)其不同危險度分型選擇化療方案[1]。目前最佳鞏固化療方案尚未統(tǒng)一，多數(shù)主張通過大劑量、聯(lián)合化療等強化，其中以HD-MTX+CF結(jié)合三聯(lián)鞘注為治療兒童ALL主要手段。但因化療藥物缺乏特異性，除了可殺傷快速分裂的腫瘤細胞外，還會影響消化道上皮細胞的增殖周期，使腸黏膜發(fā)生損傷，從而改變腸道菌群，而菌群失衡引起的細菌移動會進一步導致機體下降，極易引起一系列消化道不良反應(yīng)，不利于患兒治療進程及預后。

3.2益生菌制劑可提高ALL患兒緩解率

本研究使用益生菌制劑發(fā)現(xiàn)，ALL患兒緩解率有所提高。MTX通過阻礙二氫葉酸的轉(zhuǎn)化，使嘌呤、嘧啶合成受阻，進而抑制脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)合成，而MTX劑量的增加會使腦脊液中的藥物濃度明顯升高，從而抑制白血病細胞的DNA合成，起到較強的抗白血病作用[7]。但因消化道黏膜對MTX敏感性很高且增殖周期短，在用藥36h后會有大量胃腸道粘膜干細胞進入分裂期，故易受MTX影響，造成腸道粘膜脫落，引起腸道菌群紊亂，此時進行CF解救能一定程度上減輕HD-MTX不良反應(yīng)，但不能隨意增加CF解救次數(shù)及劑量而減弱HD-MTX對腫瘤細胞的最大殺傷力。給予益生菌制劑輔助治療后，可能因其可拮抗有害菌，維護腸道菌群平衡，協(xié)助提高免疫力等，使觀察組ALL患兒緩解率一定程度上有所提高。

3.3益生菌制劑可改善ALL患兒腹瀉癥狀和免疫功能

本研究使用益生菌制劑發(fā)現(xiàn)，ALL患兒腹瀉發(fā)生率顯著降低，患兒腹瀉癥狀和免疫功能顯著改善。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片主要成分為嬰兒雙歧桿菌、糞腸球菌、嗜酸乳桿菌、蠟樣芽孢桿菌，其中嬰兒雙歧桿菌為腸道內(nèi)最佳益生菌，人體內(nèi)的含量會隨年齡的增長而減少，不僅可抑制有害菌防止腸內(nèi)發(fā)生腐敗情況，還可調(diào)節(jié)腸內(nèi)菌群治療腹瀉，同時菌體自我溶解的成分可刺激體內(nèi)免疫機能，有助于提高免疫能力[8]；糞腸球菌為腸道內(nèi)正常優(yōu)勢菌群之一，在腸黏膜中其耐受性和定植能力較強，可產(chǎn)生天然抗生素，抑制有害菌的繁殖，還可刺激并促進T淋巴細胞、B細胞的增殖分化增強小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育，與雙歧桿菌聯(lián)合使用可改善腸易激綜合征[5]；嗜酸乳桿菌酸耐受性較高，主要在胃和小腸中存在，可分泌抗生物素類物質(zhì)拮抗腸道致病菌的產(chǎn)生，有利于調(diào)整腸道菌群平衡；嗜酸乳桿菌與雙歧桿菌聯(lián)合使用，可為其提供理想的厭氧環(huán)境，有利于雙歧桿菌在腸道內(nèi)的定植和繁殖，二者共同作用促進腸道微生態(tài)恢復平衡；蠟樣芽孢桿菌可產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，改善人體微生態(tài)環(huán)境，有利于腸道健康。故各種成分互相作用，使腸道微生態(tài)平衡迅速恢復的同時提高機體免疫力，腸黏膜的完整性得到保護，進而減輕腹瀉促進人體健康。

3.4藥物經(jīng)濟學分析

成本-效果分析從完全經(jīng)濟學的角度評價治療方案的健康產(chǎn)出質(zhì)量是產(chǎn)生或者放棄，將“經(jīng)濟”和“合理”結(jié)合在一起以尋找“最理想的”的治療方案，可為臨床合理用藥提供指導以減輕患者甚至整個社會的醫(yī)療負擔[6]。藥物經(jīng)濟學中C/E與ΔC/ΔE越低，表明在達到相同效果時其成本越低，則這種方案越有優(yōu)勢。結(jié)合表4表5發(fā)現(xiàn)，兩組成本-效果分析和敏感度結(jié)果具有一致性，且腹瀉次數(shù)和腹瀉持續(xù)時間的減少可節(jié)約檢查費用、護理費用、抗生素使用費用及住院總費用，因此益生菌制劑的使用具有較好療效-成本比，可為臨床用藥提供借鑒。

綜述所述，益生菌可提高接受HD-MTX治療的ALL患兒緩解率，顯著降低患兒腹瀉發(fā)生率，改善患兒腹瀉癥狀和免疫功能，具有較好療效-成本比，可為臨床用藥提供借鑒。