張 晶，沈維維，朱淼華，王加穎，王婷婷，周曉明

(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 寧波 315040)

子宮內(nèi)膜增生在育齡期與圍絕經(jīng)期女性中較為常見。2014年，世界衛(wèi)生組織將其重新定義分型，主要分為子宮內(nèi)膜非不典型增生和子宮內(nèi)膜不典型增生兩類[1]。其中子宮內(nèi)膜不典型增生屬于癌前病變特征之一，若不能給予有效治療，則可能有52%以上的概率轉(zhuǎn)變?yōu)樽訉m內(nèi)膜癌[2-3]。治療方面，臨床一線與金標(biāo)準(zhǔn)仍以手術(shù)切除為主。近年研究表明，通過(guò)藥物進(jìn)行保守干預(yù)治療，可以保留患者的生育功能，滿足部分患者的生育意愿。其中，高效孕激素被運(yùn)用于子宮內(nèi)膜癌保育功能治療，已經(jīng)有幾十年歷史，且取得一定效果；但單純?cè)屑に刂委熑源嬖谳^多的缺點(diǎn)，如用藥時(shí)間較長(zhǎng)、不良反應(yīng)較多、復(fù)發(fā)率高等[4]。隨著臨床治療的優(yōu)化，在相關(guān)孕激素治療的基礎(chǔ)上結(jié)合宮腔鏡手術(shù)來(lái)治療子宮內(nèi)膜不典型增生，預(yù)后效果好。為進(jìn)一步研究其應(yīng)用價(jià)值，本研究旨在探討左訣諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel releasing intrauterine system，LNG-IUS)干預(yù)聯(lián)合宮腔鏡電切術(shù)治療子宮內(nèi)膜不典型增生的臨床效果。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

本研究共納入2017年4月至2020年4月收治的80例子宮內(nèi)膜不典型增生患者，對(duì)其資料進(jìn)行回顧性研究，并依據(jù)治療方案將其分為研究組與對(duì)照組，每組40例。研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①年齡≤40歲且有生育意愿者；②確診為子宮內(nèi)膜不典型增生；③病理分化為高分化程度；④經(jīng)MRI檢查可見病變無(wú)肌層浸潤(rùn)，病變限于子宮內(nèi)膜內(nèi)，未見子宮外擴(kuò)散；⑤孕激素受體呈陽(yáng)性；⑥治療前未接受其他相關(guān)孕激素治療且無(wú)孕激素禁忌；⑦患者自愿參與且順應(yīng)治療及后續(xù)隨訪等。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡>40歲者；②對(duì)本次研究相關(guān)藥物過(guò)敏或者宮腔鏡電切術(shù)禁忌者；③合并子宮肌瘤及其他重要器官疾病者；④存在免疫劑應(yīng)用史；⑤肝腎功能異常；⑥無(wú)原因陰道大量出血；⑦嚴(yán)重精神障礙、溝通障礙以及不愿參與配合者。本研究獲得院倫理學(xué)委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者對(duì)研究?jī)?nèi)容知情并簽署同意書。

1.2治療方法

對(duì)于研究組患者，在給予LNG-IUS干預(yù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合宮腔鏡電切術(shù)治療，全麻處理后，在膀胱截石位入路并在術(shù)前使用間苯三酚軟化宮頸并予以5%濃度的甘露醇進(jìn)行膨?qū)m處理，膨?qū)m壓力以70mmHg為宜，設(shè)定100W輸出功率，實(shí)施宮腔鏡電切術(shù)，在宮腔鏡直視下將病灶以及病灶下方淺肌層(2mm)切除，病理檢查未見腫瘤局限或者肌層浸潤(rùn)。治療6個(gè)月后，予以診斷性刮宮檢查，并進(jìn)行病理學(xué)分析，對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)估。

對(duì)于對(duì)照組患者，給予常規(guī)大劑量孕激素以及刮宮診斷治療，宮腔鏡檢查并定位，將病灶刮除，二次病理結(jié)果確診符合保育治療則給予患者使用甲地孕酮(商品名：艾諾克，德天藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)為H20040001)治療，用法與用量標(biāo)準(zhǔn)如下：160mg艾諾克，口服使用，1次/d，連續(xù)治療6個(gè)月。治療6個(gè)月后，予以診斷性刮宮檢查，并進(jìn)行病理學(xué)分析，對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)估。

1.3觀察項(xiàng)目

比較兩組患者治療前、治療6個(gè)月后的臨床療效、不良反應(yīng)、雌激素水平變化、月經(jīng)量情況以及妊娠結(jié)局。(1)療效評(píng)估分為：①完全緩解(無(wú)子宮內(nèi)膜增生且內(nèi)膜完全退縮)；②部分緩解(子宮內(nèi)膜未完全退縮，但病變級(jí)別有所下降)；③進(jìn)展(病變進(jìn)展并轉(zhuǎn)為腫瘤，或者出現(xiàn)明顯宮外病變)。作為二分類變量，即分為有效(完全緩解+部分緩解)和無(wú)效(進(jìn)展)，總有效率=完全緩解率+部分緩解率。(2)雌激素指標(biāo)包括：雌二醇(estradiol，E2)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)與促卵泡生成素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光分析法測(cè)定E2水平，應(yīng)用放射免疫法檢測(cè)FSH以及LH。應(yīng)用月經(jīng)評(píng)分法(pictorial blood loss assessment chart，PBAC)評(píng)估患者月經(jīng)量[5]，根據(jù)患者月經(jīng)期單張衛(wèi)生巾的染血程度分為輕度(1分)、中度(5分)、重度(20分)，分?jǐn)?shù)>100分為月經(jīng)量過(guò)多；(3)患者并發(fā)癥為宮腔粘連；藥物不良反應(yīng)包括乳房脹痛、月經(jīng)以及肝酶異常、體重增加。(4)妊娠結(jié)局主要包括正常妊娠和不良妊娠(流產(chǎn)、不孕)，隨訪時(shí)間持續(xù)一年。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患者的基本情況比較

對(duì)照組患者年齡為22～38歲，平均年齡(29.33±2.40)歲，體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index，BMI)平均水平為(25.28±1.57)kg/m2；研究組患者年齡為23～39歲，平均年齡(29.45±2.51)歲，BMI平均水平為(25.18±1.45)kg/m2。兩組患者的年齡和BMI情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為0.219和0.296，P>0.05)，具有可比性。

2.2兩組患者的臨床效果比較

分別將療效作為三分類和二分類變量予以分析發(fā)現(xiàn)，研究組與對(duì)照組患者臨床治療效果的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.556、1.013，P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床效果比較[n(%)]Table 1 Comparison of clinical effects between the two groups of patients[n(%)]

2.3兩組患者的雌激素水平變化比較

治療前，兩組患者的雌激素指標(biāo)FSH、LH、E2水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為0.246、0.088、1.209，P>0.05)；治療后，兩組患者的雌激素FSH、LH、E2水平下降，且研究組患者的雌激素FSH、LH、E2水平下降較對(duì)照組患者更為顯著，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為5.356、4.049、5.864，P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的雌激素FSH、LH、E2水平變化比較Table 2 Comparison of changes in the levels of FSH,LH and E2 between the two

2.4兩組患者治療前后PBAC評(píng)分變化比較

治療前，兩組患者的PBAC評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.322，P>0.05)；治療后，兩組患者的PBAC評(píng)分均有不同程度下降，且研究組PBAC評(píng)分明顯低于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.868，P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后PBAC評(píng)分變化的比較Table 3 Comparison of changes in PBAC scores of patients between two groups before and after

2.5兩組患者藥物不良反應(yīng)及并發(fā)癥分析

治療后，對(duì)照組的并發(fā)癥與藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于研究組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為7.671、9.006，P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者藥物不良反應(yīng)及并發(fā)癥情況[n(%)]Table 4 Adverse drug reactions and complications of the two groups[n(%)]

2.6兩組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較

分別將妊娠結(jié)局作為三分類和二分類變量予以分析發(fā)現(xiàn)，研究組的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為6.275、14.066，P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較[n(%)]Table 5 Comparison of the incidence of adverse pregnancy outcomes between the two groups[n(%)]

3討論

3.1子宮內(nèi)膜不典型增生經(jīng)典治療方案弊端

近年來(lái)，年輕女性的子宮內(nèi)膜不典型增生發(fā)生率明顯上升，相關(guān)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)報(bào)道顯示，超過(guò)70%以上的患者在發(fā)病時(shí)還處于育齡期尚未生育[6]，因此多數(shù)患者無(wú)法接受完全切除子宮的傳統(tǒng)手術(shù)治療方式。為了保留生育能力，滿足患者生育意愿，保育方法成為近年研究重點(diǎn)。目前經(jīng)典的治療方案為使用大劑量的孕激素治療，并進(jìn)行反復(fù)診刮子宮評(píng)估轉(zhuǎn)歸情況，但是隨著該方案的運(yùn)用，其臨床使用弊端也愈加明顯[7]。其一，診刮子宮檢查容易造成內(nèi)膜損傷，導(dǎo)致宮腔粘連等并發(fā)癥發(fā)生，也因此大大減少了保育治療的成功率；本次觀察結(jié)果顯示，對(duì)照組患者出現(xiàn)7例宮腔粘連。再者，長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量的孕激素治療與干預(yù)，容易造成患者體質(zhì)量異常，損傷肝腎功能，同時(shí)引起月經(jīng)量改變、乳房脹痛等不良反應(yīng)，從而影響患者預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。此外，口服孕激素的有關(guān)禁忌也影響了一些肥胖患者、肝腎功能損傷或血栓病史患者的治療。

3.2宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合LNG-IUS在子宮內(nèi)膜不典型增生中的應(yīng)用

宮腔鏡下手術(shù)是近年宮內(nèi)病變?cè)\治的金標(biāo)準(zhǔn)，在宮腔鏡視野下，能夠?qū)Σ≡钸M(jìn)行全面準(zhǔn)確的評(píng)估，提高對(duì)子宮內(nèi)膜不典型增生的診斷率，減少漏診發(fā)生，同時(shí)也可降低其進(jìn)展為內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。宮腔鏡視野下操作能夠?qū)⑷庋鬯姴≡罴安≡钕碌臏\顯肌層切除，但單純使用宮腔鏡電切術(shù)治療，臨床有效率也僅為68%以上，因此常需結(jié)合相關(guān)孕激素治療[8]。目前常用方法包括LNG-IUS以及口服孕激素治療。相關(guān)研究表明，LNG-IUS治療子宮內(nèi)膜不典型增生的效果優(yōu)于傳統(tǒng)大劑量孕激素。LNG-IUS能夠直接將左訣諾孕酮釋放在宮腔內(nèi)并確保對(duì)子宮內(nèi)膜的作用，發(fā)揮長(zhǎng)期治療效果；左訣諾孕酮為高效孕激素之一，且能夠通過(guò)對(duì)腦垂體的抑制而促進(jìn)性腺激素的分泌并調(diào)節(jié)卵巢功能，抑制雌性激素的過(guò)度分泌，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜的脫落或者萎縮[9-10]。此外，左訣諾孕酮可以對(duì)子宮內(nèi)膜新生血管的形成產(chǎn)生有效抑制，同時(shí)減少對(duì)子宮內(nèi)膜的供血，加快相關(guān)腺體細(xì)胞的凋亡，進(jìn)一步阻斷子宮內(nèi)膜非典型增生的進(jìn)展[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組患者的總有效率及完全緩解率與對(duì)照組無(wú)較大差異性，但研究組患者的藥物不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率較低，雌激素水平下降，月經(jīng)量相關(guān)評(píng)分降低，且不良妊娠結(jié)局發(fā)生率較低，這可能與宮腔鏡下切除病灶的操作有關(guān)。在宮腔鏡視野下，能夠更好切除病灶及其下淺肌層，且在腔鏡直視下操作可以避免對(duì)子宮內(nèi)膜相關(guān)組織造成損傷，減少宮腔粘連發(fā)生，進(jìn)而改善患者妊娠結(jié)局[12]。

綜上所述，宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合LNG-IUS治療子宮內(nèi)膜不典型增生，能夠減少藥物不良反應(yīng)且并發(fā)癥少，同時(shí)降低雌激素的過(guò)度分泌，充分保護(hù)子宮內(nèi)膜組織，最大限度保留患者的生育能力，臨床應(yīng)用價(jià)值高。