安換換，李婉琳綜述 遲錦玉審校

目前全球有1.12億人罹患心絞痛，近年來隨著介入技術(shù)在心臟病學(xué)的迅速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)高達(dá)70%的心絞痛患者雖然有心絞痛的癥狀及心肌缺血的證據(jù)，但冠狀動脈造影卻沒有發(fā)現(xiàn)冠狀動脈狹窄。研究表明，冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)是這部分心絞痛患者發(fā)展的主要病理生理機制，并且CMD與其不良心血管事件和全因病死率呈正相關(guān)[1]。目前CMD的發(fā)生機制尚未闡明，與內(nèi)皮功能障礙、平滑肌細(xì)胞功能障礙、微血管管腔阻塞、炎性反應(yīng)、微血管痙攣等密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙也與CMD的發(fā)生相關(guān)。因此，文章主要對吸煙造成CMD的機制進(jìn)行綜述，為后續(xù)的治療及研究提供新的方向及思路。

1 冠狀動脈微循環(huán)概述

冠狀動脈微循環(huán)是造成心臟血管阻力的主要原因，也是根據(jù)心臟的氧氣需求來分配血液的主要器官。不同的調(diào)節(jié)機制使微循環(huán)根據(jù)不同心肌代謝需求調(diào)節(jié)心肌灌注，其由前小動脈、小動脈及毛細(xì)血管構(gòu)成。前小動脈是微循環(huán)的心外膜成分，直徑200～500 μm，占冠狀動脈總阻力的25%左右，即使在冠狀動脈灌注壓發(fā)生變化時，其仍能將小動脈壓力保持在相對穩(wěn)定的范圍內(nèi)[2]。直徑40～200 μm的小動脈是微循環(huán)的心肌內(nèi)成分，為冠狀動脈的主要阻力血管，占其總阻力的50%以上，其功能與心肌供血和耗氧量相匹配。其中直徑100～200 μm小動脈對血流變化的反應(yīng)最靈敏，主要受內(nèi)皮依賴性血流擴張的調(diào)節(jié)。在中等大小的小動脈 (40～100 μm) 中，調(diào)節(jié)微血管循環(huán)的主要機制與內(nèi)皮功能無關(guān)，而是基于平滑肌細(xì)胞拉伸受體(肌源性控制)檢測到的腔內(nèi)壓力變化并調(diào)節(jié)下游較小血管的壓力，從而保護(hù)毛細(xì)血管和毛細(xì)后小靜脈免受壓力急劇升高的影響。心肌代謝活動產(chǎn)生的物質(zhì)可調(diào)節(jié)最小的小動脈(<40 μm)[2-4]。冠狀動脈微血管的調(diào)節(jié)機制同時促進(jìn)內(nèi)皮依賴性血管舒張，增加了大動脈的上游流量，同時控制血管床內(nèi)的總流量和壓力，使冠狀動脈血流量增加多達(dá)5倍，以滿足心臟的氧氣需求。當(dāng)冠狀動脈微循環(huán)發(fā)生障礙時，微血管調(diào)節(jié)功能障礙會增加不良心血管臨床結(jié)果的風(fēng)險。因此冠狀動脈微循環(huán)在人體循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用，值得進(jìn)一步研究及探索，使其更有重要的臨床價值及意義。

2 冠狀動脈微循環(huán)檢查評判

冠狀動脈微循環(huán)成像技術(shù)是一個迅速發(fā)展的領(lǐng)域。心肌血流量 (myocardial blood flow，MBF) 代表通過宏觀和微循環(huán)的綜合流量。在臨床中，冠狀動脈微血管功能障礙的無創(chuàng)測量依賴于冠狀動脈血流儲備 (coronary flow reserve,CFR)。CFR 表示冠狀動脈血流量 (coronary bood flow，CBF) 的增加，在舒張刺激下，從基礎(chǔ)冠狀動脈灌注到最大冠狀動脈血管舒張實現(xiàn)[5]。

評估CMD成像無創(chuàng)的金標(biāo)準(zhǔn)為正電子發(fā)射斷層掃描(positron-emission tomography，PET)。其具有高敏感度和時間分辨率，可實現(xiàn)示蹤動力學(xué)的快速動態(tài)成像，具有診斷準(zhǔn)確性高、一致的高質(zhì)量圖像、預(yù)后能力強、低輻射暴露等特征。一項研究納入34 例胸痛且無明顯冠狀動脈疾病(CAD)的女性和9例對照女性受試者，接受了正電子發(fā)射斷層掃描，以測量腺苷誘導(dǎo)的心肌灌注變化，可以同時評估3個冠狀動脈分布，從而可以更準(zhǔn)確地評估 CMD[6]；心血管磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR) ，其具有高空間分辨率、無輻射等良好的診斷準(zhǔn)確性；但其缺乏對解剖狹窄嚴(yán)重程度的可靠量化或?qū)浡匀а芗膊∨c CMD 區(qū)分開來；CT 血管造影結(jié)合CT 灌注成像可獲得冠狀動脈解剖和心肌灌注評估[5]；超聲心動圖檢測 CMD 主要依賴于心肌造影超聲心動圖 (MCE)，這是一種低風(fēng)險的床邊和廉價的量化 MBF 的程序。在持續(xù)靜脈輸注微泡造影劑期間，MBF 的計算公式為y=A×(1-e-βt)，即A×β，A反映心肌血容量，β反映心肌血流速度，CFR等于負(fù)荷后的MBF與靜息MBF的比值[7]；經(jīng)胸超聲心動圖多普勒(transthoracic echocardiographic Doppler recording ,TTDE)通過前降支測量的CFR用于評估微血管功能，是一種可靠且準(zhǔn)確的方法[8]。然而，檢查結(jié)果很大程度上與操作者之間的個人差異有關(guān)。因此在臨床工作中，選取哪一種檢測方法，值得思考。但是由于TTDE價格低廉、無輻射、便于操作，臨床工作中使用較為廣泛。

3 吸煙對冠狀動脈微血管系統(tǒng)的影響

3.1 吸煙對冠狀動脈微血管系統(tǒng)和穩(wěn)定CMD的影響

3.1.1 吸煙模式及香煙不同成分、香煙種類分別對冠狀動脈微血管系統(tǒng)的影響： Weng等[9]研究納入健康年輕的短期吸煙者和非吸煙者，調(diào)查短期吸煙者的冠狀動脈血管舒縮情況，結(jié)果顯示，盡管吸煙不影響靜息狀態(tài)下的心肌血流，但是在應(yīng)激反應(yīng)中心肌血流明顯降低。另一項研究中，納入42例健康的重度吸煙患者(>20支/天)，以不吸煙為對照。試驗組于吸煙開始前及開始后15 min、30 min進(jìn)行超聲心動圖檢查，測量二尖瓣血流、等容舒張期、縱向應(yīng)變率等。結(jié)果表明，急性和慢性吸煙均對重度吸煙患者的心肌功能有不良影響[10]。因此,急性吸煙對CFR有重要的影響，針對吸煙者而言，控制急性期的吸煙尤為重要。

研究表明，被動吸煙與冠心病(coronary heart disease,CHD)患者的高發(fā)病率、高病死率和不良預(yù)后相關(guān)，同時也與CHD 并發(fā)癥和入院次數(shù)呈正相關(guān)[11]。Linardatou等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在健康的非吸煙者中，被動吸煙的急性暴露會延遲外周組織的氧消耗，對微循環(huán)反應(yīng)性產(chǎn)生不利影響。因此，戒煙對于降低CHD和CMD患者危險因素具有重要的意義。

Ciftci等[13]比較吸食焦油和尼古丁含量低的香煙與普通香煙對冠狀動脈微血管功能產(chǎn)生的影響。結(jié)果表明，無論哪一種香煙都會類似地?fù)p害冠狀動脈微血管功能并降低CFR。電子煙進(jìn)入全球市場以來，其使用呈指數(shù)級增長。然而，由于該產(chǎn)品的新穎性，其短期和長期健康影響在很大程度上仍然未知。Chaumont等[14]在一項25例吸煙者暴露于含和不含尼古丁的電子煙和假電子煙的隨機、單盲研究中發(fā)現(xiàn)，在沒有尼古丁的情況下，假冒電子煙和電子煙都不會導(dǎo)致心血管參數(shù)或氧化應(yīng)激的改變。相比之下，使用尼古丁電子煙，會通過乙酰膽堿介導(dǎo)的血管舒張受損，對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生損害。由此可以得出尼古丁會改變微血管和大血管功能以及氧化應(yīng)激，并不是由于高溫電子煙載體氣化所致。 Antoniewicz等[15]研究了電子煙氣溶膠吸入(含或不含尼古丁)對健康志愿者的血管和肺功能的影響。結(jié)果2種氣溶膠都會導(dǎo)致血壓升高。但吸入含有尼古丁的電子煙氣霧劑對血管和肺功能具有急性影響。

Khan等[16]比較了非吸煙者、純水煙吸煙者、純卷煙吸煙者和雙重吸煙組之間全身炎性反應(yīng)、脂質(zhì)介質(zhì)、損傷修復(fù)和氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物等，證明水煙與普通香煙都具有相似的急慢性健康影響，同時得出混合吸煙的危害要大于單獨吸一種煙。目前的研究可以得出不同吸煙模式及香煙種類對于冠狀動脈微循環(huán)都具有不利的影響，但是各種模式之間差異尚不清楚。因其相關(guān)研究較少，而且研究人群規(guī)模較小，因此在未來應(yīng)該進(jìn)行大規(guī)模的研究。

3.1.2 吸煙對人體冠狀動脈微血管的影響：研究發(fā)現(xiàn)，吸煙通過改變內(nèi)皮細(xì)胞影響冠狀微血管系統(tǒng)。吸煙誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的主要機制是氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、受損的 Na+/K+ATP酶功能。

吸煙也被認(rèn)為是有效的促炎因子特別是高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)對吸煙強度的高敏感度[19]。多項研究將狼瘡、銀屑病等慢性炎性疾病與 CMD 的高風(fēng)險聯(lián)系起來。使用TNF抑制劑治療的銀屑病患者CFR顯著改善，同時血清hs-CRP和TNF-α濃度降低[20]；Rethy等[21]發(fā)現(xiàn)在接受強效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合療法治療的 HIV 感染者中，CMD可能比未感染艾滋病毒的對照組更常見；Schroder等[22]的試驗發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物與 CMD 顯著相關(guān)，其中大部分與 TNF-α/IL-6 促炎途徑有關(guān)，突出了炎性反應(yīng)在 CMD 中可能的重要作用。因此，炎性反應(yīng)在CMD中發(fā)揮一定作用，需要進(jìn)一步研究。

研究表明，吸煙受試者的Na+-K+-ATP酶活性受損，這可能導(dǎo)致這些受試者的冠狀動脈微循環(huán)失調(diào)。Quabain是一種Na+-K+-ATP酶抑制劑，能夠顯著降低未吸煙受試者的冠狀動脈微血管舒張，但未降低吸煙受試者的血管舒張[23]。

3.1.3 尼古丁對冠狀動脈微血管系統(tǒng)影響的機制：尼古丁是香煙煙霧的主要活性化合物之一，吸收的尼古丁可能會通過激活位于交感神經(jīng)末梢的煙堿乙酰膽堿受體，激活后K+的流出導(dǎo)致膜的超極化和電壓門控Ca2+通道的關(guān)閉，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+和VSMC弛緩減少，造成細(xì)胞損傷并誘導(dǎo)血管異常舒張，從而改變心血管功能[24]。在倉鼠頰袋小動脈反應(yīng)性研究中，尼古丁治療導(dǎo)致對ATP敏感K+通道激活物的血管舒張反應(yīng)顯著降低；同時尼古丁暴露對細(xì)胞的過度刺激會通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)引起異常的微血管擴張功能[25]。其他研究顯示,暴露于含尼古丁蒸汽的2種不同種類的大鼠均導(dǎo)致多種炎性蛋白水平的表達(dá)[26]。也有研究表明,尼古丁通過膽堿能抗炎途徑(CAP)，作用于巨噬細(xì)胞α7 受體，選擇性抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時不干擾抗炎細(xì)胞因子，這與之前的研究結(jié)論相悖[27]。 關(guān)于尼古丁的促炎與抗炎作用相互矛盾的機制尚不清楚，值得進(jìn)一步研究。

3.2 吸煙對缺血后和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)引起的冠狀動脈微血管損傷的影響

3.2.1 吸煙對再灌注心肌梗死冠狀動脈微血管損傷的影響：超過95%的PCI手術(shù)可以成功恢復(fù)心外膜冠狀動脈血流，但仍有>1/2的急性 ST 段抬高心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)患者心臟磁共振(CMR) 成像顯示微血管灌注受損。缺血性再灌注損傷是一個復(fù)雜的病理生理過程，不僅會損害心肌細(xì)胞，還會損害冠狀動脈微循環(huán)，最終導(dǎo)致毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)性損傷，最終無復(fù)流、微血管阻塞和心肌內(nèi)出血 (intramyocardial haemorrhage,IMH)[28]。為了避免此類問題的發(fā)生，應(yīng)研究其發(fā)生機制，避免進(jìn)一步損傷。

吸煙是心血管疾病的獨立危險因素，但以往研究表明，在纖溶時代，STEMI患者吸煙者的長期預(yù)后更佳。多項針對接受PCI的 STEMI 患者中吸煙者的研究得出了一致的結(jié)果[29]。一項研究納入471例患者，使用磁共振對急性再灌注 ST 段抬高型心肌梗死患者的梗死嚴(yán)重程度和梗死后左心室重構(gòu)的影響進(jìn)行研究。結(jié)果表明，吸煙是對左心室不良重構(gòu)的獨立保護(hù)性預(yù)測因子，與吸煙悖論相一致。同時結(jié)果表明，吸煙與心肌梗死時 IMH 密切且獨立相關(guān)。當(dāng)心肌梗死發(fā)生存在IMH 時，消除了吸煙對梗死后左心室重構(gòu)和左心室功能矛盾的有益影響[30]。Haig等[31]在324例ST 段抬高型心肌梗死的患者研究中發(fā)現(xiàn)吸煙與急性炎性反應(yīng)增強、隨后的梗死區(qū)出血和長期不良心臟結(jié)局相關(guān)。心肌梗死后炎性反應(yīng)和不可逆IMH是吸煙者不良長期預(yù)后的機制驅(qū)動因素。中位隨訪4年后，吸煙為全因死亡或心力衰竭事件的獨立預(yù)測因素[32]。

骨髓來源的內(nèi)皮祖細(xì)胞 (endothelial progenitor cells，EPC) 在維持內(nèi)皮完整性方面發(fā)揮著重要作用。研究表明，吸煙是循環(huán)EPC數(shù)量的重要決定因素，且吸煙者循環(huán) EPC 水平較低，并且遷移受損。Pei等[33]發(fā)現(xiàn)galectin-3 可能通過AMPK/mTOR 信號通路介導(dǎo)香煙煙霧提取物誘導(dǎo)的EPC自噬和功能障礙，但機制相對復(fù)雜，仍需要進(jìn)一步大范圍研究。由于文獻(xiàn)資料有限，未來需要對吸煙與再灌注心肌梗死冠狀動脈微血管損傷的關(guān)系進(jìn)一步研究。

3.2.2 吸煙對缺血后和 PCI誘導(dǎo)的微血管損傷的影響：動物研究表明，尼古丁對冠狀動脈和微血管及缺血后和 PCI 中的內(nèi)膜增生具有病理性血管生成作用。相關(guān)劑量的尼古丁增加了ApoE基因敲除小鼠的斑塊進(jìn)展和新生血管形成。然而尼古丁的作用被抗血管生成劑羅非昔布的共同給藥逆轉(zhuǎn)。尼古丁對VSMC損傷后誘導(dǎo)的新內(nèi)膜形成與ERK-Egr-1 信號級聯(lián)有關(guān)，阻斷該通路可以逆轉(zhuǎn)尼古丁在冠狀血管重塑中的不利影響[34]。

4 冠狀動脈微循環(huán)的治療

4.1 冠狀動脈微循環(huán)的一般治療：由于冠狀動脈微循環(huán)血管造影成像分辨率的問題，目前還沒有一種成像技術(shù)可以直接對冠狀動脈微循環(huán)進(jìn)行形態(tài)學(xué)檢查。因此，CMD診斷困難，其治療策略尚不完善。臨床工作中通常使用抗心絞痛、抗缺血和抗動脈粥樣硬化藥物來治療CMD，如β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、他汀類藥物、低劑量阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI) 或受體阻滯劑 (ARB)等，用于治療有持續(xù)癥狀的患者[4]。

4.2 冠狀動脈微循環(huán)的其他治療：來自動物模型的數(shù)據(jù)表明，CD34+干細(xì)胞可分化為內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞融入新的血管系統(tǒng)并有助于血管生成細(xì)胞因子的釋放，從而促進(jìn)微循環(huán)中的血管修復(fù)[35]；多酚是植物的次生代謝產(chǎn)物，如藍(lán)莓、蔓越莓和黑樹莓等。其具有多種生物活性，如抗氧化、抗炎等分子靶點，對血管功能有保護(hù)作用，有可能改善 CMD[36]；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白 2 (SGLT-2) 抑制劑可改善內(nèi)皮功能并減少主要不良心血管事件[37]；然而，尚不清楚此類藥物是否可以改善 CMD 患者的缺血和預(yù)后；伊伐布雷定可改善穩(wěn)定型CMD患者的CFR[ 38]；上述狼瘡、銀屑病等慢性炎性疾病與 CMD相關(guān)，同時抗炎藥對 CMD 的影響已在全身炎性反應(yīng)或自身免疫性疾病患者中進(jìn)行了測試。但由于目前用于CMD的所有抗缺血藥物都具有一定程度的抗炎作用，因此難以評估特定治療的效果。CMD 患者的臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度和對治療的反應(yīng)各不相同，了解這種異質(zhì)性可以更好地針對最有可能產(chǎn)生反應(yīng)的患者亞組進(jìn)行治療。

5 小結(jié)

CMD患者一般具有典型心絞痛、勞力性呼吸困難及潛在的心力衰竭等，但由于大多數(shù)患者被診斷為非阻塞性冠狀動脈疾病，因此很多CMD患者早期診斷困難，致使此類患者的治療欠佳。尚有研究表明，與沒有 CMD 的患者相比,CMD患者病死率增加近4倍，主要不良心臟事件增加 5 倍。因此，CMD不應(yīng)該被認(rèn)為是一種良性疾病。吸煙模式、香煙種類等對CMD均產(chǎn)生不良的影響，都可導(dǎo)致冠狀動脈血流儲備的減低，具體機制仍然需要不斷探索。在臨床工作中需要針對不同機制的心絞痛患者進(jìn)行個性化治療。目前針對 CMD 患者的治療證據(jù)水平較低，其最佳治療方案仍需進(jìn)一步探究。