孫如瓊 任傳永 朱芳英 宣少平 徐芬娟*

2020 年最新的流調(diào)數(shù)據(jù)顯示，2 型糖尿病（T2DM）在中國(guó)成人中的發(fā)病率約12.8%，其中6.8%為新診斷的T2DM 患者［1］。對(duì)于新診斷的T2DM 患者，中國(guó)最新防治指南推薦，當(dāng)空腹血糖（FPG）≥11.1 mmol/L 或糖化血紅蛋白（HbA1c）≥9.0%或同時(shí)伴有明顯高血糖的癥狀時(shí)，建議盡早啟動(dòng)短期胰島素強(qiáng)化治療［2］。而目前臨床上公認(rèn)的能夠模擬生理性胰島素分泌的基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素注射治療方案，因其能隨機(jī)調(diào)整基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素劑量而快速降糖被廣泛應(yīng)用［3］，但因其每天注射4 次，患者依存性差。目前臨床上使用的新型口服降糖藥鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，可通過(guò)選擇性的抑制腎小球近曲小管上皮細(xì)胞SGLT2 對(duì)葡萄糖的重吸收，促進(jìn)葡萄糖從尿液中排出，降低血糖［4］，同時(shí)還有降壓、降體重、降蛋白尿及減少心血管風(fēng)險(xiǎn)的作用［5］。而胰高血糖素樣肽1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）可通過(guò)促進(jìn)葡萄糖依賴性的胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲、延緩胃排空的機(jī)制降低血糖［6］。目前采用SGLT2 抑制劑聯(lián)合GLP-1RA 治療新診斷的超重T2DM 患者，國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道，其臨床療效及安全性尚不明確。本研究通過(guò)比較達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療與傳統(tǒng)的基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療的臨床療效及安全性，為治療新診斷超重的T2DM 患者提供新方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年1 月至2020 年6 月在本院內(nèi)分泌科住院的新診斷超重的2 型糖尿病患者125例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～60 歲；BMI ≥24 kg/m2；FPG ≥11.1 mmol/L 或HbA1c ≥9.0%；未使用任何降糖藥的新診斷T2DM 患者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：使用降脂藥、減肥藥者；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于正常上限2.5倍；預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率＜60 mL·min-1·（1.73 m2）-1；既往有急性胰腺炎者；既往有泌尿系感染或生殖器感染者；妊娠期或哺乳期者；高血糖高滲狀態(tài)者；酮癥和酮癥酸中毒者；空腹胰島素＜5 uU/mL 者。按照隨機(jī)數(shù)字表，將患者分為達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽組（觀察組）62 例，基礎(chǔ)-餐食胰島素組（對(duì)照組）63 例，均完成臨床觀察。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有患者住院治療，入院后由專科護(hù)士進(jìn)行飲食指導(dǎo)和運(yùn)動(dòng)，指導(dǎo)低血糖識(shí)別及處理，使用羅氏床邊血糖儀，監(jiān)測(cè)空腹及三餐后2 h（2 hPG）、睡前共5 個(gè)點(diǎn)指尖血糖。FPG 控制目標(biāo)為 4.4～7.0 mmol/L，2 hPG 控制目標(biāo)為5.0～10 mmol/L。對(duì)照組于入院當(dāng)天睡前開始注射甘精胰島素（法國(guó)賽諾菲公司，3 mL ∶300 U，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20120021），起始劑量0.20 U/kg，入院第2 天三餐前開始注射門冬胰島素（丹麥諾和諾德公司，3 mL ∶300 U，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20150073），每天起始總量0.3 U/kg，早餐、中餐、晚餐按照1 ∶1 ∶1 分配。如FPG 未達(dá)標(biāo)，則每日睡前甘精胰島素增加2U，如餐后血糖未達(dá)標(biāo)，則隔日相應(yīng)餐前門冬胰島素增加2 U。觀察組于入院當(dāng)天睡前開始注射利拉魯肽注射液0.6 mg（丹麥諾和諾德公司，3 mL ∶18 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20110026），觀察組入院第2 天早餐前開始口服達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限司，10 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20170040），如血糖控制不達(dá)標(biāo)，則入院第4 天利拉魯肽劑量增加至1.2 mg；如血糖在入院第 6 天仍未達(dá)標(biāo)，則入院第7 天利拉魯肽劑量增加至1.8 mg，如出現(xiàn)不能耐受的胃腸道反應(yīng)，則退回原劑量，3 d 后再嘗試增加。如出現(xiàn)低血糖，對(duì)照組則相應(yīng)減少胰島素2～4 U，觀察組則減少利拉魯肽注射劑量，兩組患者在住院2 周內(nèi)血糖達(dá)標(biāo)后方可出院，繼續(xù)維持原有治療方案直至8 周；若患者住院2 周時(shí)血糖仍不達(dá)標(biāo)，則更改其它降糖方案，并退出本研究。輕度低血糖事件指患者有低血糖癥狀，血糖值＜3.9 mmol/L 且能自行處理的。嚴(yán)重低血糖事件指患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀且不能自行處理的。

1.3 觀察指標(biāo) 主要終點(diǎn)為血糖達(dá)標(biāo)率和血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，次要終點(diǎn)為治療后FBG、2 hPG、體重、血壓、血脂［甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）］、血尿酸、尿白蛋白/肌酐比率（UACR）自基線的變化及體重、收縮壓下降率。安全性則通過(guò)不良事件、低血糖事件進(jìn)行評(píng)估，應(yīng)用安全性分析集分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布以［M（P25，P75）］表示。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 見表1。

表1 兩組一般資料比較

表1（續(xù)）

2.2 兩組治療前后相關(guān)指標(biāo)的變化比較 見表2。

表2 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化比較（±s）

表2 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化比較（±s）

舒張壓（mmHg）觀察組治療前 13.50±1.90 22.91±3.26 10.6±0.60 74.7±9.70 146±12 90±5治療后 5.50±0.56 7.60±1.16 7.41±0.50 72.5±8.50 135±10 85±5 t 值 25.20 42.63 22.21 16.51 10.32 8.65 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001對(duì)照組治療前 12.29±1.80 21.63±3.10 10.20±0.20 73.20±10.10 144±8 87±5治療后 5.38±0.70 7.69±1.00 7.38±0.50 73.50±10.50 143±8 88±5 t 值 24.67 32.12 20.56 -3.22 23.56 -4.45 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.36 0.54 0.43組別 FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）HbA1c（%）體重（kg）收縮壓（mmHg）

表2（續(xù)）

2.3 兩組治療前后相關(guān)指標(biāo)變化值的比較 見表3。

表3 兩組治療前后各指標(biāo)變化值比較（±s）

表3 兩組治療前后各指標(biāo)變化值比較（±s）

HbA1c（%）組別 FPG（mmol/L）體重（kg）收縮壓（mmHg）2 hPG（mmol/L）舒張壓（mmHg）觀察組 8.00±1.1 15.31±2.3 3.19±0.2 2.20±0.5 11.00±3.4 5.00±2.2對(duì)照組 6.91±1.2 13.94±3.1 2.82±0.2 -0.30±0.7 1.00±4.3 -1.00±2.2 t 值 0.76 0.68 0.75 7.89 9.78 4.98 P 值 0.87 0.45 0.56 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表3（續(xù)）

2.4 兩組安全性比較 2 周結(jié)束時(shí)，觀察組有2 例患者因餐后血糖不達(dá)標(biāo)而退出研究，對(duì)照組有1 例患者因空腹血糖不達(dá)標(biāo)、1 例患者因餐后血糖不達(dá)標(biāo)而退出研究。治療8 周時(shí)，觀察組共有3 例（5.0%）發(fā)生5 次輕度低血糖，對(duì)照組共有8 例（12.7%）發(fā)生15 次輕度低血糖，觀察組發(fā)生低血糖的人數(shù)和次數(shù)明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.25，P=0.030），兩組均無(wú)嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。觀察組1 例女性患者因泌尿系感染中途退出研究；兩組均無(wú)酮癥酸中毒和體位性低血壓事件。另在胃腸道不良反應(yīng)方面，觀察組共有8 例患者（13.1%）出現(xiàn)食欲減退、輕度惡心感，對(duì)照組無(wú)胃腸道不良反應(yīng)，觀察組胃腸道不良反應(yīng)明顯高于對(duì)照組（χ2=8.61，P＜0.01）。

3 討論

基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素強(qiáng)化治療有著以下不足：（1）患者依從性差，部分患者恐懼或抵觸胰島素注射制劑，導(dǎo)致血糖總體達(dá)標(biāo)率下降；（2）低血糖事件發(fā)生次數(shù)增加；（3）基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療常常導(dǎo)致體重的增加。所以對(duì)于新診斷的超重2 型糖尿病患者，如果有更好治療方案顯得尤為重要。

Meta 分析發(fā)現(xiàn)［7］，SGLT2 抑制劑聯(lián)合GLP-1RA 治療對(duì)肥胖的2 型糖尿病患者具有良好的降糖效果，且在降體重、降壓、降低甘油三酯、減少蛋白尿等方面存在優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療新診斷的超重的T2DM 患者，血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間與血糖達(dá)標(biāo)率均與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療相似。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療后患者體重、血壓、甘油三酯明顯下降，這與上述薈萃分析［7］研究結(jié)果一致。達(dá)格列凈降糖主要因其選擇性作用于腎小球近曲小管上皮細(xì)胞的SGLT2，抑制葡萄糖重吸收，促進(jìn)葡萄糖從尿液中排泄，從而降低血糖［8］。在降體重方面，THOMAS等［9］認(rèn)為使用SGLT2 抑制劑短期體重下降是由于利尿脫水所致，而長(zhǎng)期體重下降主要由于改變機(jī)體能量代謝模式，從糖代謝轉(zhuǎn)變成脂肪酸和酮體代謝，增加脂肪利用率。而OSATAPHAN 等［10］則認(rèn)為SGLT2 抑制劑可降低肝細(xì)胞中脂肪合成相關(guān)基因，增加肝臟脂肪酸的氧化，減少肝臟脂肪的合成。在降壓方面，通過(guò)降低心房利鈉肽，減少血容量，改善血壓的晝夜節(jié)律［11］；還可通過(guò)減少去甲腎上腺素的分泌，降低交感神經(jīng)對(duì)靶器官的影響而降低血壓［12］。除了降體重、降壓外，SGLT2抑制劑通過(guò)增加蛋白激酶A 活化，促進(jìn)甘油三酯酶的磷酸化［13］；還可通過(guò)下調(diào)血管生成素樣蛋白4 基因的表達(dá)，減少其對(duì)脂蛋白脂解酶的抑制［14］，從而增加甘油三酯的降解。另外臨床上已普遍認(rèn)識(shí)到利拉魯肽可通過(guò)促進(jìn)葡萄糖依賴性的胰島素分泌、減少胰高血糖素分泌、抑制食欲、延緩胃排空等機(jī)制起到降低血糖、減輕體重、降血脂等作用［15］，所以本研究通過(guò)達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽作為新診斷的超重的T2DM 的治療方案，起到強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的作用，具有良好的降糖療效，且每日僅需清晨口服1 次，睡前注射1 次，失訪率低，依從性好，且在減輕體重、降低血壓、降低甘油三酯方面存在治療優(yōu)勢(shì)。

研究顯示［16］，長(zhǎng)期使用達(dá)格列凈者，泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)增加，但感染一般程度較輕。本研究觀察組1 例泌尿系感染，可能與應(yīng)用達(dá)格列凈有關(guān)，中途退出研究，所以，使用達(dá)格列凈前應(yīng)反復(fù)詢問(wèn)病史，如近期有泌尿系統(tǒng)或生殖系統(tǒng)感染史者，用藥前應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，用藥后密切隨訪，利拉魯肽主要的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，與劑量有關(guān)。雖然本研究中觀察組食欲減退等胃腸道不良反應(yīng)明顯高于對(duì)照組，但多數(shù)患者癥狀較輕，可自行緩解。而在低血糖發(fā)生方面，觀察組低血糖事件發(fā)生次數(shù)及人數(shù)明顯低于對(duì)照組。因此，本研究結(jié)果表明達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療具有較好的安全性。