張家樂(lè) 蘇震 陳茹 周舒萍

慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）是妊娠的高危人群。盡管隨著醫(yī)療診治水平的提高，CKD女性妊娠率增加，活產(chǎn)率高達(dá)99%［1］。但即使是早期CKD，其妊娠不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦增加，且仍未被很好確定［2-3］。我國(guó)亦制定了CKD 患者妊娠管理指南，但目前相關(guān)臨床研究及循證學(xué)依據(jù)多來(lái)自于國(guó)外，并不能完全適用我國(guó)CKD 妊娠的實(shí)際情況；國(guó)內(nèi)有關(guān)CKD妊娠的研究較少。本文回顧性分析其妊娠結(jié)局及影響因素，以期為CKD 孕婦妊娠早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及妊娠管理提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2005 年1 月至2021 年1 月在寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院進(jìn)行產(chǎn)檢的孕婦，CKD 診斷及分期參照美國(guó)國(guó)家腎臟基金的（kidney disease outcomes quality initiative，K/DOQI）標(biāo)準(zhǔn)定義［4］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）缺乏妊娠早期臨床資料及妊娠結(jié)局者；（2）孕周小于20 周者；（3）孕早期自然流產(chǎn)；（4）孕期主動(dòng)放棄妊娠；（5）多胎妊娠；（6）接受腎移植者；最終納入符合要求的116 例患者作為觀察組：年齡（29.4±4.5）歲；按eGFR 對(duì)分期，CKD 1 期患者92 例（79.3%），2 期患者11 例（9.5%），3 期患者8 例（6.9%），4 期患者4 例（3.4%），5 期患者1 例（0.9%）。選取所有同期在本院住院分娩的非CKD 孕婦232 例為對(duì)照組，按年齡、既往有無(wú)糖尿病史、高血壓病史及結(jié)締組織病史與觀察組進(jìn)行1 ∶2 匹配，觀察組與對(duì)照組的年齡差在2 歲以內(nèi)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo) 檢索寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院住院及門診病歷系統(tǒng)，回顧性收集觀察組及對(duì)照組的資料：一般資料、既往史（CKD 病史、高血壓、糖尿病及結(jié)締組織疾?。?、妊娠早期的收縮壓（systolic blood pressure，SBP）及舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、妊娠早期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；妊娠結(jié)局（終止妊娠孕周、分娩方式、胎兒存活情況、胎兒出生體重、有無(wú)畸形；妊娠期高血壓疾病如妊娠高血壓、子癇前期、重度子癇前期等）。平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）通過(guò)血壓計(jì)算得到，MAP=（SBP+2×DBP）/3；根據(jù)CKD-EPI 肌酐公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。

1.3 妊娠結(jié)局評(píng)估 妊娠不良結(jié)局分為兩大類：（1）孕婦妊娠不良結(jié)局：剖宮產(chǎn)、妊娠高血壓疾病、腎功能惡化、死亡；（2）胎兒不良結(jié)局：早產(chǎn)、低出生體重兒、小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA）、畸形、胎兒丟失（包括流產(chǎn)、新生兒死亡及因母體或胎兒因素進(jìn)行的致死性引產(chǎn)）。妊娠高血壓疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考指南［5］。腎功能惡化指eGFR 與妊娠早期相比下降幅度＞50%，或發(fā)生腎功能衰竭需透析治療［6］。妊娠滿28 周至不足37 周間分娩稱為早產(chǎn)；妊娠滿28 周至不足34 周間分娩稱為早期早產(chǎn)；胎兒出生體重＜2,500 g 稱為低體重兒，胎兒出生體重＜1,500 g 稱為極低體重兒［7］。出生體重低于同胎齡應(yīng)有體重第10 百分位數(shù)以下或低于其平均體重2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的新生兒稱為SGA［8］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方檢驗(yàn)及Fisher 精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用單因素及多因素Logistic 回歸分析判斷影響妊娠結(jié)局的因素。ROC 曲線分析可能的影響指標(biāo)對(duì)母胎不良結(jié)局的靈敏度及特異度，并比較其曲線下面積，以靈敏度和特異度差值最小的切點(diǎn)為最佳切點(diǎn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及臨床指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，觀察組的妊娠早期SBP、DBP、MAP、血肌酐、尿素氮、血尿酸及尿蛋白水平較高，妊娠早期eGFR、血紅蛋白、血白蛋白較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 CKD孕婦與非CKD孕婦一般資料及妊娠早期臨床指標(biāo)

2.2 妊娠結(jié)局比較 觀察組在早產(chǎn)、低出生體重兒、SGA、妊娠高血壓綜合征、子癇及重度子癇前期、總體妊娠不良結(jié)局的發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，平均終止妊娠孕周、平均胎兒出生體重均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 CKD孕婦與非CKD孕婦妊娠結(jié)局比較

2.3 CKD 妊娠不良結(jié)局的影響因素及其效能分析 為了進(jìn)一步探討CKD 孕婦妊娠結(jié)局的早期影響因素，將年齡、高血壓、糖尿病、SLE、血壓、血肌酐、eGFR等早期臨床指標(biāo)納入對(duì)妊娠不良結(jié)局發(fā)生的Logistic 回歸風(fēng)險(xiǎn)模型分析，結(jié)果顯示MAP 升高、妊娠早期eGFR及血白蛋白下降是CKD 孕婦妊娠不良結(jié)局發(fā)生的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 CKD孕婦妊娠不良結(jié)局早期影響因素分析

2.4 為了確定以上早期危險(xiǎn)因素識(shí)別妊娠不良事件的效能，應(yīng)用ROC 曲線分析妊娠早期SBP、DBP、MAP、eGFR、血白蛋白預(yù)測(cè)妊娠不良結(jié)局的價(jià)值及切點(diǎn)值，結(jié)果顯示，以MAP 的曲線下面積為最大（AUC=0.851），切點(diǎn)值為89.0 mmHg；而eGFR、血白蛋白在靈敏度上較佳，但曲線下面積及特異度均欠佳，見(jiàn)表4 及圖1。

表4 MAP、eGFR、血白蛋白識(shí)別CKD孕婦妊娠不良結(jié)局的ROC曲線分析

3 討論

腎臟在妊娠過(guò)程中保障母胎順利渡過(guò)孕期具有重要作用。對(duì)于合并CKD 孕婦，其受損腎臟可能無(wú)法代償一系列妊娠所帶來(lái)的血流動(dòng)力學(xué)及激素水平的改變，使妊娠期并發(fā)癥增加及原有腎臟病變加重［9］。本研究中CKD 孕婦妊娠不良結(jié)局主要以早產(chǎn)（28.4%）、低出生體重兒（32.9%）、SGA（21.9%）為主，妊娠期高血壓（6.9%），子癇前期（19.0%），總體不良結(jié)局為55.2%，不良事件發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，與既往研究一致。

但影響妊娠結(jié)局因素眾多，既往大多數(shù)研究并未將妊娠前一系列合并癥考慮進(jìn)去，可能干擾CKD 與妊娠不良結(jié)局間的相關(guān)性分析。本研究設(shè)立了年齡及一系列系統(tǒng)疾病與觀察組匹配非CKD 孕婦為低危對(duì)照組，結(jié)果顯示CKD 組妊娠不良結(jié)局發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，提示CKD 是妊娠不良事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期MAP 升高、eGFR 及血白蛋白水平較低是CKD 孕婦妊娠不良結(jié)局發(fā)生危險(xiǎn)因素。既往研究認(rèn)為，腎功能、高血壓、蛋白尿均能影響妊娠結(jié)局［10］。高血壓和CKD 都被認(rèn)為是妊娠不良結(jié)局發(fā)生獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且CKD 與高血壓之間相互作用［11］。因此妊娠早期MAP 升高可能提示腎臟對(duì)這種調(diào)節(jié)及適應(yīng)受損，導(dǎo)致妊娠不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究中ROC曲線分析顯示，妊娠早期MAP ≥89 mmHg 對(duì)CKD 孕婦妊娠中后期發(fā)生母胎不良事件具有較好的預(yù)測(cè)效能，提示臨床上對(duì)妊娠早期MAP＞89 mmHg 的CKD 孕婦需引起醫(yī)師高度重視，孕期進(jìn)行密切的血壓監(jiān)測(cè)。

妊娠前基線腎功能被公認(rèn)是影響妊娠結(jié)局最重要的因素。本研究顯示，妊娠早期eGFR 下降是妊娠不良結(jié)局發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與既往研究一致。ROC 曲線分析顯示，妊娠早期eGFR ≤118 （mL/min·1.73 m2）對(duì)預(yù)測(cè)妊娠不良結(jié)局的靈敏度可，特異度均欠佳。這可能是因?yàn)檎Ｈ焉飼r(shí)腎小球處于高濾過(guò)狀態(tài)，妊娠期GFR在妊娠早期便開(kāi)始增加，到妊娠中期的較早階段達(dá)峰值，因此CKD 妊娠早期高濾過(guò)缺失可能提示腎臟儲(chǔ)備功能下降。由于本研究中納入的CKD 孕婦以1～2 期為主，整體腎功能損傷較輕所致，因此妊娠不良結(jié)局的發(fā)生可能更多取決于妊娠期血壓及血白蛋白水平影響。

本研究中，單因素分析顯示，妊娠早期尿蛋白≥2+（相當(dāng)于尿白蛋白≥1 g/d）是CKD 患者妊娠不良結(jié)局發(fā)生危險(xiǎn)因素，但多因素分析時(shí)未出現(xiàn)顯著差異。這可能的原因是：①尿常規(guī)中尿蛋白半定量的精度及準(zhǔn)確度欠佳；②妊娠中后期尿蛋白轉(zhuǎn)歸差異大，并不能通過(guò)妊娠早期單次尿蛋白去預(yù)測(cè)整個(gè)妊娠期尿蛋白水平。這提示臨床需對(duì)CKD 孕婦的尿蛋白及血白蛋白水平進(jìn)行早期、全程監(jiān)督。妊娠早期血白蛋白進(jìn)入本研究多因素Logistic 回歸風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，但其作為預(yù)測(cè)及識(shí)別這部分CKD 妊娠風(fēng)險(xiǎn)的效能十分有限，可能是血白蛋白水平受尿蛋白量、飲食等因素的影響，導(dǎo)致其在妊娠后期的轉(zhuǎn)歸差異較大。因此臨床上可將這三個(gè)臨床指標(biāo)聯(lián)合進(jìn)行對(duì)高危CKD 孕婦的篩查，更好預(yù)測(cè)其發(fā)生妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，CKD 是妊娠不良結(jié)局發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。妊娠早期MAP 升高、eGFR 及血白蛋白水平低下是CKD 孕婦發(fā)生妊娠不良結(jié)局危險(xiǎn)因素，對(duì)CKD 孕婦發(fā)生妊娠不良結(jié)局有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。臨床上應(yīng)加強(qiáng)對(duì)CKD 婦女孕前檢查和孕期全程監(jiān)測(cè)血壓、腎功能、蛋白尿，盡早識(shí)別危險(xiǎn)因素并及時(shí)干預(yù)，以改善妊娠預(yù)后。