唐奇志，潘偉鈺，劉劍文，彭良岳，徐斌彬，梁嘉朗

（廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 內(nèi)分泌科，廣東 佛山 528200）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是由遺傳因素、環(huán)境因素等導(dǎo)致的胰島素抵抗和胰島素分泌不足、并以胰島素抵抗為主的進(jìn)展性慢性代謝性疾?。?］。我國(guó)T2DM 發(fā)病率約為10.4%，其中在超重及肥胖人群中有逐年增多的趨勢(shì)［2］。超重或肥胖常合并糖脂代謝紊亂，糖脂代謝紊亂加重胰島素抵抗，其是T2DM 病情加重的重要原因，亦是視網(wǎng)膜、心臟、腎臟等靶器官慢性損害的危險(xiǎn)因素［3］。故在治療超重或肥胖T2DM患者降糖方案的選擇上，減重是關(guān)鍵［4］。超重或肥胖患者在使用降糖藥物治療的過(guò)程中，常伴隨胰島細(xì)胞功能進(jìn)行性損傷及胰島素抵抗居高不下，因而病情持續(xù)加重［5-6］。因此，如何選擇序貫藥物優(yōu)化方案是早期超重或肥胖T2DM 治療的臨床難點(diǎn)及熱點(diǎn)。本研究以減重及改善胰島素抵抗作為主要研究重點(diǎn)、控糖效果作為次要研究重點(diǎn)，比較研究早期超重或肥胖T2DM 患者使用二甲雙胍或達(dá)格列凈或聚乙二醇洛塞那肽聯(lián)合達(dá)格列凈序貫治療的療效，以期為早期超重或肥胖T2DM 患者尋求既能降糖又能減重、改善胰島素抵抗的優(yōu)選方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年10 月至2020 年10 月在廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門(mén)診或住院的90 例早期超重或肥胖T2DM 患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、達(dá)格列凈組和序貫治療組，每組30 例。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理會(huì)審批（2019-037）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)與分型參考世界衛(wèi)生組織（WHO）1999 年標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表1）；超重或肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)成人肥胖癥防治專(zhuān)家共識(shí)》，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥24 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)1999 年WHO 糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)）和超重或肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)《中國(guó)成人肥胖癥防治專(zhuān)家共識(shí)》），糖化血紅蛋白（HbA1c）＜9%且病程＜2年、年齡＜65 歲。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并糖尿病酮癥、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、感染性疾病、甲狀腺功能異常；嚴(yán)重肝、腎功能損害；心功能不全；其他影響糖代謝的疾病。

表1 糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2 治療方法

3 組均予常規(guī)糖尿病飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)。對(duì)照組予以二甲雙胍（格華止，美國(guó)阿斯利康公司生產(chǎn)）0.5 g/片，2 片/次，口服，2 次/d；達(dá)格列凈組予以達(dá)格列凈（安達(dá)糖，美國(guó)阿斯利康公司生產(chǎn)）10 mg，口服，1 次/d；序貫治療組予以聚乙二醇洛塞那肽（孚來(lái)美，豪森藥業(yè)生產(chǎn)）0.2 mg，皮下注射1 周1 次，連續(xù)使用6 個(gè)月后停用，改達(dá)格列凈10 mg，口服，1 次/d?？偗煶虨? 年。

1.3 觀察指標(biāo)

①主要療效指標(biāo)：治療前后BMI、腰圍、瘦素、脂聯(lián)素、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹血糖×空腹胰島素/22.5、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。②安全性指標(biāo)：血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)、心電圖。測(cè)定時(shí)間為治療前及治療后，共2 次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對(duì)所測(cè)定結(jié)果進(jìn)行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)取對(duì)數(shù)后進(jìn)行比較，組間比較用t檢驗(yàn)，多組間比較用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組一般資料比較

3 組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 3 組一般資料比較（n=30）

2.2 3 組治療前后體質(zhì)量、BMI、腰圍差值比較

3 組治療前體質(zhì)量、BMI、腰圍比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3 組治療前后體質(zhì)量、BMI、腰圍差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 3 組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR 差值比較

3 組治療前FPG、FINS、HOMA-IR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3 組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR 差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 3 組治療前后HbA1c、瘦素、脂聯(lián)素差值比較

3 組治療前HbA1c、瘦素、脂聯(lián)素比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3 組治療前后HbA1c、瘦素、脂聯(lián)素差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表3 3 組治療前后體重、BMI、腰圍差值比較（n=30，±s）

表3 3 組治療前后體重、BMI、腰圍差值比較（n=30，±s）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

表4 3 組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR 差值比較（n=30，±s）

表4 3 組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR 差值比較（n=30，±s）

注：1）與同組治療前比較，P＜0.05；2）與達(dá)格列凈組比較，P＜0.05。

表5 3 組治療前后HbA1c、瘦素、脂聯(lián)素差值比較（n=30，±s）

表5 3 組治療前后HbA1c、瘦素、脂聯(lián)素差值比較（n=30，±s）

注：1）與同組治療前比較，P＜0.05；2）與達(dá)格列凈組比較，P＜0.05。

2.5 3 組不良反應(yīng)情況

對(duì)照組有1 例使用二甲雙胍出現(xiàn)腹瀉，2 天后自行緩解；序貫治療組有2 例使用聚乙二醇洛塞那肽出現(xiàn)惡心，持續(xù)時(shí)間分別為5 天和6 天，后自行緩解。3 組均無(wú)患者因未能耐受藥物副作用退出實(shí)驗(yàn)。

3 討論

早期超重或肥胖T2DM 患者在治療藥物的選擇上考慮到減重是關(guān)鍵。減重降糖藥物除了二甲雙胍外，近些年胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1 RAs）及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑的減重療效備受關(guān)注。

聚乙二醇洛塞那肽（PEX168）是一種新型長(zhǎng)效GLP-1 RAs［7］，具有葡萄糖依賴(lài)的降糖作用，能夠抑制胰腺α 細(xì)胞分泌胰高血糖素［8］，從而抑制異常的肝糖原輸出；同時(shí)降低胃腸動(dòng)力，抑制中樞食欲，減少食物攝入，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低［9］。達(dá)格列凈是SGLT2 抑制劑的一種，是以減少尿糖重吸收進(jìn)而控制血糖［9］，并且具有減重、輔助控制血壓等優(yōu)勢(shì)［10］。相關(guān)研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)對(duì)心血管疾病預(yù)后具有積極效果，另外還有獨(dú)立于降糖效果外的腎臟保護(hù)作用［11-14］。

本研究通過(guò)治療前后差值比較顯示，3 組體質(zhì)量、BMI、腰圍治療效果比較有差異，達(dá)格列凈組和序貫治療組在減重治療效果上明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示達(dá)格列凈或聚乙二醇洛塞那肽聯(lián)合達(dá)格列凈序貫治療超重或肥胖早期T2DM 患者均可有效降低體質(zhì)量，并且減重效果強(qiáng)于一線選擇降糖藥物二甲雙胍減重效果。序貫治療組與達(dá)格列凈組在減重指標(biāo)比較無(wú)差異，但從平均值上對(duì)比體質(zhì)量、BMI、腰圍的差值，序貫治療組均大于達(dá)格列凈組，考慮減重效果上可能仍有差異，后續(xù)可繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。聚乙二醇洛塞那肽聯(lián)合達(dá)格列凈序貫治療超重或肥胖型T2DM 患者在控制血糖良好的情況下，能夠明顯降低BMI、控制體質(zhì)量及減少心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并能有效保護(hù)腎功能，有利于超重和肥胖T2DM 患者的遠(yuǎn)期治療效果。

研究證實(shí)，超重或肥胖患者中脂肪組織能夠分泌多種因子，通過(guò)調(diào)節(jié)人體能量平衡、食物攝入和免疫功能，其在參與胰島素抵抗、肥胖進(jìn)展、T2DM 等疾病發(fā)病過(guò)程發(fā)揮著相應(yīng)的作用［15-16］。其中，與肥胖關(guān)系最為密切的為脂聯(lián)素和瘦素。瘦素可產(chǎn)生飽食感以減少食欲，增強(qiáng)脂肪及能量代謝，達(dá)到減重作用。脂聯(lián)素有調(diào)節(jié)體內(nèi)糖脂代謝、改善胰島素敏感性等生物效應(yīng)，亦具有減重作用［17-18］。有研究顯示，肥胖者大多數(shù)為高瘦素血癥和瘦素抵抗，可表現(xiàn)為肥胖-高瘦素血癥/瘦素抵抗-高胰島素血癥/胰島素抵抗［19］。在超重或肥胖T2DM 患者中脂聯(lián)素水平下降，但因瘦素抵抗敏感性下降，瘦素水平異常升高，從而導(dǎo)致高胰島素血癥和HOMA-IR 升高。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)脂聯(lián)素及瘦素水平以恢復(fù)反饋機(jī)制，進(jìn)而可改善胰島素抵抗，并且達(dá)到減重效果。

本研究顯示，3 組瘦素、HOMA-IR 治療后有所下降，脂聯(lián)素在治療后升高，3 組差值上有明顯差異，達(dá)格列凈組及序貫治療組較對(duì)照組明顯下降；同時(shí)序貫治療組較達(dá)格列凈組明顯下降，表明達(dá)格列凈及序貫治療組在治療上有明顯的減重效果，減重效果明顯與其是通過(guò)增強(qiáng)瘦素敏感性，同時(shí)抑制食欲及促進(jìn)脂肪分解、恢復(fù)反饋機(jī)制，從而改善胰島素抵抗，達(dá)到減重的作用。本研究結(jié)果還說(shuō)明，相對(duì)于對(duì)照組及達(dá)格列凈組，聚乙二醇洛塞那肽聯(lián)合達(dá)格列凈序貫治療在良好控制血糖的基礎(chǔ)上，能夠更好的改善瘦素敏感性，緩解胰島素抵抗，有利于超重或肥胖T2DM 患者遠(yuǎn)期控糖及減重效果，進(jìn)而減少胰島功能損傷；同時(shí)還能保護(hù)心、腎功能，故而有更好的遠(yuǎn)期療效［20］。

綜上所述，聚乙二醇洛塞那肽聯(lián)合達(dá)格列凈序貫治療超重或肥胖T2DM 患者在有效控制體質(zhì)量的同時(shí)，還能解除患者體內(nèi)高血糖毒性作用，并在調(diào)節(jié)糖脂代謝、增強(qiáng)瘦素敏感性，改善胰島素抵抗、增強(qiáng)胰島素敏感性方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。其對(duì)于超重或肥胖早期T2DM 患者的體質(zhì)量和遠(yuǎn)期療效有重要意義；同時(shí)還能保護(hù)心、腎功能。但是由于本研究樣本量小、觀察時(shí)間短，后續(xù)仍將對(duì)洛塞那肽及達(dá)格列凈對(duì)早期超重或肥胖T2DM患者的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)估，并期待多中心研究以更好的選擇適合的治療方案。