丘雪梅，尤國昌，沈潤楠，朱東熙，黃文熙，黃 楷

（1.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院骨科，廣東廣州 510120；2.中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510080；3.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院心血管外科，廣東廣州 510120）

急性肺栓塞是一種高發(fā)病率，高死亡率的嚴(yán)重疾病，其年發(fā)病率為0.039%～0.115%，14 d 內(nèi)的死亡率則高達11.4%［1-3］。然而，目前關(guān)于重癥監(jiān)護室（ICU）中急性肺栓塞患者的風(fēng)險分層研究較少，在現(xiàn)有的指南［4］中也少有提及ICU 中急性肺栓塞患者的風(fēng)險管理策略。sPESI是一種廣泛應(yīng)用于評估急性肺栓塞患者30 d 死亡風(fēng)險的評分方法［5］，但其對高?；颊叩膮^(qū)分能力較差，且很少有研究表明該評分方法適用于ICU 患者［6-7］。研究表明，ICU 中急性肺栓塞患者中以PESI 評分定義的中高危組占比可達69%，高危組則占比高達34%［8］。有學(xué)者建議將生物標(biāo)志物和肺栓塞的臨床危險評分進行聯(lián)合使用以更好地評估病人的死亡風(fēng)險［9］。而此前的一項研究表明，BUN是急性肺栓塞患者住院期間死亡率的獨立預(yù)測因子［10］，還有一些研究表明血尿素氮（BUN）可以反映心功能和腎功能的損害狀況［11-13］。此外，ICU 常見的危險評分如急性生理學(xué)和慢性健康評估Ⅱ（APACHEⅡ）和簡化版急性生理學(xué)評分Ⅲ（SAPS Ⅲ）也都將BUN 作為評分項目［14-15］。因此，本研究旨在評價BUN 是否可以幫助確定重癥肺栓塞中的高危人群，是否有助于提高sPESI 的危險分層能力，并在此基礎(chǔ)上設(shè)計相應(yīng)的臨床管理方法以促進ICU 中急性肺栓塞患者接受更為有效的治療。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)獲取

我們根據(jù)并遵循麻省理工學(xué)院審查委員會的道德標(biāo)準(zhǔn)以及赫爾辛基宣言，從MIMIC（版本：1.4）數(shù)據(jù)庫中獲取患者數(shù)據(jù)［16］。MIMIC 數(shù)據(jù)庫中包含了在2001年至2012年間美國馬薩諸塞州波士頓貝斯以色列醫(yī)療中心46 476 名患者的61 532 次入ICU 住院記錄數(shù)據(jù)，其中包括床邊每小時的生理指標(biāo)讀數(shù)，人口統(tǒng)計學(xué)記錄，國際疾病診斷分類第九修訂版（ICD-9）代碼和其他常規(guī)醫(yī)療護理期間收集的臨床數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)庫可用于支持橫斷面臨床研究。

我們的研究根據(jù)ICD-9 診斷代碼（41 519）篩選出在入院時被診斷為急性肺栓塞的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：非首次ICU住院記錄；18歲以下的患者；住院時長少于16 h；第1 天的ICU 住院記錄中缺乏BUN 等重要指標(biāo)。本研究未納入膿毒血癥肺栓塞及醫(yī)源性肺栓塞，這是因為先前文獻報道的使用BUN 預(yù)測肺栓塞死亡風(fēng)險的研究納入的是血栓類肺栓塞病人。膿毒癥肺栓塞是一種特殊的肺栓塞，其基線特征和預(yù)后，以及診治方法和血栓類肺栓塞具有不同［17-18］；而醫(yī)源性肺栓塞則主要包括空氣栓塞，其在肺栓塞病人中所占比例較小。由于我們在本研究僅希望納入血栓類肺栓塞，所以這兩個群體均未納入。所有實驗室指標(biāo)都取入住ICU第1天的值。在亞組分析中，我們選擇了血管活性藥物亞組，機械通氣亞組，心衰及腎衰亞組。血管活性藥物亞組定義為在入住ICU首日使用腎上腺素，去甲腎上腺素，加壓素，多巴胺，多巴酚丁胺或者米力農(nóng)的患者。臨床終點定義為30 d 的全因死亡率。所有的數(shù)據(jù)收集操作都在PostgreSQL中進行（版本：10.12）。

1.2 數(shù)據(jù)分析

對于基線數(shù)據(jù)，連續(xù)變量以中位數(shù)和四分位數(shù)進行表示，而分類變量則以頻率和百分比表示。連續(xù)數(shù)據(jù)采用兩獨立組間非參數(shù)檢驗，分類數(shù)據(jù)則采用卡方檢驗。隨后我們進行了多變量回歸分析，以分析基線變量和結(jié)果之間的獨立性關(guān)聯(lián)。將年齡，性別，并發(fā)癥，實驗室指標(biāo)，入住ICU 第1 天進行的術(shù)式操作，昏迷指數(shù)（GCS）和sPESI 納入多變量logistic 回歸模型和逐步logistic 回歸模型中進行分析。采用限制性立方曲線（RCS）分析BUN 和患者30 d 死亡率的非線性關(guān)系，并矯正入院信息，手術(shù)及其并發(fā)癥等混雜因素的影響。使用ROC 曲線下的面積大?。ˋUC）評估BUN、sPESI以及BUN+sPESI在整個隊列和亞組中對30 d死亡率的預(yù)測能力。同時，我們也用同樣的方法評估了肌酐、肌酐清除率以及尿量在整個隊列中對30 d 死亡率的預(yù)測能力。然后我們根據(jù)Youden 指數(shù)最大值［19］計算出BUN和sPESI在總隊列和亞組中的截斷值；使用Kaplan-Meier曲線分析評估BUN 和sPESI在總隊列和亞組中的危險分層結(jié)果。最后，我們在總隊列和亞組中使用了sPESI，BUN，sPESI 和BUN 聯(lián)合這三種不同的危險分層方法，對死亡事件的累積發(fā)病率進行分析。所有的操作均使用R軟件實現(xiàn)（版本：3.6.1）。

2 結(jié)果

2.1 病人的納入及基線資料的分析

研究對象的納入流程圖如圖1 所示。在從MIMIC 數(shù)據(jù)庫中選擇的263 例急性肺栓塞患者中，有13例被排除在外，其中3例因首日缺乏BUN等重要指標(biāo)，10 例因重癥監(jiān)護時間少于16 h。剩下250名納入研究的患者基線臨床特征見表1。

圖1 研究隊列納入流程圖Fig.1 Flow chart of the study cohort

表1 ICU中急性肺栓塞患者的基線特征Table 1 Baseline characteristics of APE patients admitted to ICU ［n（%）or M（P25～P75）］

續(xù)表

總隊列中包含了116 名（占46.4%）男性患者。在入住ICU 的30 d 內(nèi)，217 名患者存活，33 人死亡，其中17 人死于重癥監(jiān)護室，24 人死于醫(yī)院中。死亡組患者并發(fā)癥中膿毒癥和轉(zhuǎn)移癌的占比較高（x2=33.402，P＜0.001）。此外，他們在入院第1 天使用呼吸機（x2=12.320，P＜0.001）和血管活性藥物（χ2=11.204，P=0.001）的比例較高，而尿量較低（Z=9.843，P=0.007）。入院時，存活組的平均BUN含量為16.00 mg/dL，死亡組為25.00 mg/dL。存活組和死亡組的sPESI 評分中位數(shù)分別為2.00（1.00～2.00）和3.00（2.00～3.00）。單變量分析顯示，BUN水平和sPESI 評分與30 d 死亡率均具有顯著性相關(guān)關(guān)系（ZBUN=11.839，ZsPESI=12.020，P均＜0.001）。RCS 分析還表明，是否調(diào)整其他變量（包括入院信息，手術(shù)和并發(fā)癥），BUN都與30 d死亡率呈顯著正相關(guān)，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖2）。

圖2 使用限制性立方曲線展現(xiàn)BUN對急性肺栓塞患者30 d死亡率的影響Fig.2 Effects of BUN on the risk of 30-day mortality of APE shown in restricted cubic splines

2.2 BUN及sPESI對臨床結(jié)局的預(yù)測作用

ROC 分析進一步表明，BUN 水平和sPESI 評分都是急性肺栓塞患者30 d 死亡率的良好預(yù)測因子（圖3）?？傟犃兄蠦UN 的AUC 為0.702（95%CI，0.605～0.798），sPESI 的AUC 為0.730（95%CI，0.642～0.819）。腎衰及心衰亞組的分析結(jié)果在圖4中展示。而肌酐、肌酐清除率及尿量在總隊列中對于30 d 死亡率的ROC 曲線則在圖5 中展示。根據(jù)Youden指數(shù)，計算總隊列和亞組中BUN和sPESI的最佳截斷值（表2）?？傟犃兄校珺UN 的臨界值為21.5 mg/dL（敏感性60.6%，特異性70.0%），sPESI 的臨界值為2.5（敏感度60.6%，特異性76.5%）。在本研究中，我們認(rèn)為sPESI≥3 為高危人群，這與原sPESI 定義的危險分層不同，也稱為新定義sPESI。并且當(dāng)BUN 和sPESI 被納入多變量回歸模型（逐步logistic 回歸模型）時，他們?nèi)员３知毩⒌慕y(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05；表3）。

圖3 不同亞組中BUN和sPESI的ROC曲線Fig.3 ROC curves of BUN and sPESI in different subgroups

表2 sPESI和BUN的截斷值和鑒別力Table 2 Cut-off value and discrimination of sPESI and BUN

表3 多變量Logistic回歸的變量和系數(shù)Table 3 Variables and coefficients included in the multivariable regression

圖4 心衰及腎衰亞組中BUN和sPESI的ROC曲線Fig.4 ROC curves of BUN and sPESI in heart failure and renal failure subgroups.

圖5 肌酐、肌酐清除率及尿量在整個隊列中的ROC曲線Fig.5 ROC curves of creatinine，creatinine clearance rate and urine volume in total cohort

2.3 BUN及sPESI的危險分層作用

我們將sPESI 和BUN 的聯(lián)合作為一種新的危險分層方法。在總隊列和亞組中通過多種方法（包括BUN，sPESI 和BUN+sPESI 的組合）進行危險分層（表4）。

表4 不同亞組中不同方法的危險分層和累積事件Table 4 Risk stratification and cumulative events in different subgroups by different methods

在總隊列中，由BUN≥21.5 定義的高危人群有85例（34.00%），其中死亡事件為20例（23.52%）；由sPESI≥3 定義的高危人群有71 例（28.4%），其中死亡事件20例（28.16%）；由sPESI≥1定義的高危人群有224 例（89.6%），其中死亡事件32 例（14.28%）。而由BUN≥21.5 mg/dL 和sPESI≥3 共同定義的高危人群有29 例患者，相比其他分層方法有更高的死亡風(fēng)險（41.38%）；由BUN＜21.5 mg/dL和sPESI≤2共同定義的低風(fēng)險的123例患者，其病死率為4.07%，低于由BUN＜21.5 mg/dL（7.88%）或者sPESI≤2（7.26%）單獨定義的低危人群病死率，接近sPESI=0 患者人群中的病死率（3.85%）。值得一提的是，BUN≥21.5 mg/dL 和sPESI≥3 共同定義的高危患者在通氣和血管活性藥物亞組的死亡率分別為100%和83.33%。此外，Kaplan-Meier 分析表明，BUN≥21.5 mg/dL 和sPESI≥3 共同定義的高危組別在總隊列和亞組中（Log-RankP＜0.000 1）可以區(qū)分出1 個30 d內(nèi)死亡率更高的亞組，新定義的sPESI（即≥3為高危組）和BUN 的組合在總隊列和亞組中都顯示出良好的危險分層能力（圖6；P＜0.000 1）。

圖6 根據(jù)新定義的sPESI和BUN對病人進行分組后的Kaplan-Meier 曲線Fig.6 Kaplan–Meier curves for 30-day mortality grouped by newly defined sPESI and BUN

3 討論

我們對250 例重癥急性肺栓塞患者的回顧性分析表明：①高水平的BUN（入ICU 首天的最大測量值）與入住ICU 的急性肺栓塞患者30 d死亡率顯著增加有關(guān)；②BUN 與sPESI 在總隊列中的預(yù)測能力相近；③BUN 提高了sPESI 的危險分層能力并有助于確定更高危的組別，其中BUN 和sPESI 的最佳截斷值分別為21.5 mg/dL和2.5。

目前臨床上常用PESI 及其簡化版本sPESI 來確定患者是否高危，但是它們所適用的肺栓塞患者范圍較廣（其中不僅包括那些血流動力學(xué)失代償，需要啟動再灌注治療的高風(fēng)險患者，也包括早期出院和門診治療的低風(fēng)險患者［5，9，20-21］），因而降低了自身危險分層能力的精確性。為了對急性肺栓塞患者進行更好地治療，一個精確的危險分層模型是非常必要的。sPESI雖然可以準(zhǔn)確地識別那些短時間內(nèi)死亡風(fēng)險較低的患者，但它在區(qū)分中高危肺栓塞患者的能力較差［22-24］。此外，目前仍缺乏有力的研究來確定sPESI 是否適用于ICU 患者的危險分層。在構(gòu)建sPESI 評分的原始隊列研究中，被sPESI 定義為低危組的患者30 d 死亡率為1.0%（95%CI；0.0%-2.1%），而高危組為10.9%（8.5%-13.2%）［5］。在本研究中，sPESI 被證實為ICU 患者30 d 死亡率的獨立預(yù)測因子（P＜0.001）。我們對sPESI 在總隊列中進行了外部驗證，其中低危組患者（sPESI=0）死亡率為3.85%，高危組（sPESI≥1）為14.28%（Log-rankP=0.14），這表明ICU 中sPESI 的危險分層能力存在一定的不足。sPESI 的AUC 在本研究中為0.730（95%CI；0.642-0.819），最佳截斷值是2.5。在新定義的隊列中，低危組（sPESI≤2）的死亡率為7.26%，高危組（sPESI≥3）的死亡率為28.16%（Log-rankP＜0.001），其在高危分層中表現(xiàn)更為準(zhǔn)確。

在本研究中，我們也確認(rèn)了ICU患者中BUN對于預(yù)后的價值，其最佳截斷值為21.5mg/dL，敏感度為60.6%，特異度為70.0%（AUC：0.702；95%CI：0.605-0.798），與新界定的sPESI 危險分層能力相似。在t-PA 治療的急性肺栓塞患者中，入院時升高的BUN 水平是住院全因死亡率的一個預(yù)測因素，其最佳截斷值為34.5 mg/dL，敏感度為85%，特異度為91%（AUC：0.91；95%CI：0.84-0.96）［10］。既往研究和我們研究所采用的截斷值不同，這可能是由于我們對研究人群和臨床終點的定義不同造成的。原始sPESI 在確定低風(fēng)險人群中的表現(xiàn)更為可靠，但它在定義高風(fēng)險人群時范圍較泛，高危分層精確度較低。因此，我們希望確認(rèn)BUN 和sPESI的聯(lián)合使用是否可以提高對高危患者的鑒別能力。總體而言，BUN＜21.5 mg/dL 和sPESI≤2，BUN≥21.5 mg/dL 或sPESI≥3，BUN≥21.5 mg/dL 和sPESI≥3的死亡率分別是4.07%，16.33%和41.38%，比其他的危險分層方法（包括單獨的BUN，原定義或新定義的sPESI，原定義的sPESI 和BUN 的聯(lián)合）有更好的效果，這可以為臨床決策提供更好的幫助。

先前的研究表明BUN 是失代償性心衰的重要指標(biāo)，另外BUN 水平的輕度升高也預(yù)示這些患者的預(yù)后較差［25］。在心力衰竭病人體內(nèi)血尿素氮水平升高的主要病理生理機制可能是由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活從而導(dǎo)致近端小管尿素濃度依賴性吸收增加，以及在抗利尿激素釋放的作用下內(nèi)髓集合管中尿素轉(zhuǎn)運蛋白增加［25］。嚴(yán)重的肺栓塞會導(dǎo)致右心室功能不全，并進一步造成全心衰及心排血量下降［11］。而腎臟由于灌注不足則導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。所以，BUN 相比于肌酐、尿量等其他變量更具有指示心功不全的作用［26］。而心衰與腎功不全則是造成肺栓塞死亡的重要因素，這也是BUN 在先前研究中被證明可以用于指示肺栓塞預(yù)后的原因［27-28］。此外，BUN是傳統(tǒng)的臨床測量指標(biāo)，也是APACHEIII 和SAPSII［14-15］等嚴(yán)重度評分的重要項目之一，結(jié)合BUN和sPESI來提高風(fēng)險分層能力的方法也更為簡便易行，可以被廣泛地推廣應(yīng)用。

血管活性藥物是休克管理的重要組成部分，其中去甲腎上腺素是大多數(shù)臨床情況下的第一選擇［29］。我們將使用腎上腺素，去甲腎上腺素，加壓素，多巴胺，多巴酚丁胺，米力農(nóng)的患者納入血管活性藥物亞組。此外，我們將接受機械通氣治療的患者納入通氣亞組。由于這兩個亞組（血管活性藥物與通氣組）在ICU中處于高危狀態(tài)［30-31］，我們對新定義的sPESI和BUN在這兩個亞組中的分層能力很感興趣，并對它們進行了驗證。結(jié)果表明，該方法對高危人群具有較好的識別能力，但對中低危人群的識別能力較差，但這可能是由于亞組樣本容量較小所導(dǎo)致。對于ICU中急性肺栓塞患者的治療，本研究結(jié)果為更科學(xué)有效的治療策略提供了理論基礎(chǔ)。我們發(fā)現(xiàn)新定義sPESI 定義的低?；颊撸?.07%）與原sPESI定義的低?；颊撸?.85%）有相近的死亡風(fēng)險。對于新定義sPESI和BUN聯(lián)合的分層方法定義的低風(fēng)險患者，他們的早期出院有助于顯著降低醫(yī)療保健成本和避免醫(yī)療資源的浪費。與此同時，新定義sPESI 和BUN 聯(lián)合的方法對中?；颊吆透呶；颊叩姆謱有Ч糜谠衧PESI。對于中?；颊?，應(yīng)按指南妥善管理，協(xié)助他們早日出院。對于高?；颊撸瑧?yīng)給予個體化的治療，并進行細致的監(jiān)測。

我們的工作同樣存在不足之處。首先，本研究是一個基于MIMIC數(shù)據(jù)庫的回顧性研究，和其他觀察性研究有著相同的缺陷。其次，由于在MIMIC數(shù)據(jù)庫中缺乏相關(guān)的數(shù)據(jù)，我們的臨床終點僅定義為全因死亡率，而未包括大出血和肺栓塞復(fù)發(fā)等病癥。另外，MIMIC數(shù)據(jù)庫是美國的數(shù)據(jù)庫，其無法代表我國ICU內(nèi)肺栓塞患者的診治及預(yù)后情況，未來的研究可以著力于在國內(nèi)的肺栓塞患者內(nèi)驗證這一結(jié)論。

4 結(jié)論

在250 例來自MIMIC 數(shù)據(jù)庫的患者隊列中，我們確認(rèn)了BUN 和sPESI 對于急性肺栓塞患者的預(yù)后判斷價值，也進一步證明了新定義的sPESI聯(lián)合BUN對于ICU 中急性肺栓塞患的危險分層能力，特別是對高?；颊叩淖R別。整體上，本研究結(jié)果為ICU 中急性肺栓塞患者的有效管理提供了理論依據(jù)。