梁正 黃群英

研究證實，腦代謝率非常高，如果腦缺血嚴(yán)重，就會嚴(yán)重影響神經(jīng)元的代謝。有些麻醉藥物會對缺血過程中的某些因素造成影響，進(jìn)而對神經(jīng)元起到一定保護(hù)作用，減輕不可逆的損傷。藥理性腦保護(hù)最早出現(xiàn)在20世紀(jì)70年代，麻醉藥物與麻醉狀態(tài)可減少生理活動，進(jìn)而降低用藥期間的代謝，維持ATP（三磷酸腺苷）水平的穩(wěn)定。靜脈麻醉的可控性非常好，患者蘇醒速度比較快，且醒后身體狀態(tài)平穩(wěn)，被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)外科手術(shù)中。與此同時，靜脈麻醉藥物對于腦保護(hù)的影響也受到重視。下面就說說靜脈麻醉藥物的腦保護(hù)作用機(jī)制。

依托咪酯

依托咪酯麻醉藥物起效快，效果強(qiáng)，誘導(dǎo)相對平穩(wěn)，不會對呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)造成明顯的抑制，對血壓與脈搏的影響很小，插管后應(yīng)激反應(yīng)也會明顯減少，但對腦保護(hù)的效果還存在爭議。有學(xué)者認(rèn)為，該藥物可減少腦的耗氧量，降低腦血流量，還具有抗驚厥作用。但該藥物可引起肌震顫或者不自主肌肉運動等不良癥狀，且增加腦代謝率，若患者已經(jīng)有腦缺血或缺氧癥狀，不僅起不到腦保護(hù)作用，還會增加腦損害。有實驗數(shù)據(jù)顯示，與硫噴妥鈉和氟烷相比，依托咪酯可有效降低因缺血而釋放的谷氨酸，進(jìn)一步支持受體介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)理論。但通過腦電圖觀察，依托咪酯會增加腦梗死面積，對神經(jīng)保護(hù)作用造成影響。

咪唑安定

咪唑安定對腦的保護(hù)作用主要是特異作用于苯二氮?類受體，使γ-氨基丁酸受體更好地相結(jié)合，開放了神經(jīng)元上C1通道，增加C1進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞膜超極化，加強(qiáng)γ-氨基丁酸的抑制作用，避免興奮性神經(jīng)元過度放電，起到抗焦慮作用。此外，咪唑安定在自由基與芳香環(huán)反應(yīng)后形成了穩(wěn)定基團(tuán)，減少鈣離子的流失，起到了消除自由基、抗脂質(zhì)過氧化等功效。但有資料顯示，通過劑量-效應(yīng)模式，盡管咪唑安定可以抑制腦代謝，但不會產(chǎn)生EEG（腦電圖）等電位，無法有效抑制EEG活動，所以不能起到腦保護(hù)效果。

異丙酚

異丙酚的鎮(zhèn)靜效果非常強(qiáng)，起效快，停藥后患者蘇醒速度也較快。在離體動物實驗中顯示，因缺氧造成細(xì)胞內(nèi)鈉離子與鈣離子升高，使用異丙酚或者硫噴妥鈉后，可明顯改善因缺氧受損的海馬CA1神經(jīng)元，因此可證明該藥物對腦有保護(hù)作用。異丙酚是臨床上使用較多的短效靜脈麻醉藥，不僅廣泛用于神經(jīng)外科手術(shù)，也多用于一些腦部疾病的鎮(zhèn)靜。有資料顯示，異丙酚或硫噴妥鈉之所以可以保護(hù)腦神經(jīng)，主要與其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。異丙酚具有以下作用：

抗脂質(zhì)過氧化

對于缺血-再灌注的病理中，脂質(zhì)過氧化會造成生物膜的損傷，促進(jìn)蛋白質(zhì)變性，誘發(fā)炎性介質(zhì)。很多實驗數(shù)據(jù)證明，異丙酚不僅有抗脂質(zhì)過氧化的作用，而且代謝物還存在很強(qiáng)的清除自由基能力。

弱化谷氨酸

大腦中最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)就是谷氨酸，當(dāng)腦發(fā)生缺血或缺氧時會大量釋放，增加鈣離子的內(nèi)流，若鈣發(fā)生超載，就會損傷細(xì)胞。異丙酚可通過γ-氨基丁酸A受體阻斷谷氨酸的傳導(dǎo)，保護(hù)大腦健康。有學(xué)者對沙土鼠進(jìn)行實驗發(fā)現(xiàn)，異丙酚可減少腦缺血后嗜酸性細(xì)胞計數(shù)，可降低GABAA受體拮抗劑，增強(qiáng)GABAA受體興奮劑。

抑制鈣超載

學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，異丙酚濃度大于10 mmol/L時，可明顯降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平；若異丙酚濃度達(dá)到100 mmol/L時，細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平可降低一半。

其他作用

可抑制腦缺血再灌注后的神經(jīng)元凋亡，阻止延遲性神經(jīng)元的死亡。

利多卡因

利多卡因?qū)儆邗０奉惖木植柯樽硭幬?，也是靜脈麻醉藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，利多卡因可改善腦血流，抑制EAA（興奮性氨基酸）神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，還能夠抗自由基，促進(jìn)細(xì)胞膜穩(wěn)定，保護(hù)大腦。還有研究發(fā)現(xiàn)，利多卡因可以調(diào)節(jié)細(xì)胞間的黏附性表達(dá)，進(jìn)而可減少局部腦缺血再灌注后大面積梗死的發(fā)生，有效保護(hù)腦缺血再灌注后神經(jīng)的健康。有學(xué)者研究后發(fā)現(xiàn)，使用利多卡因可增加腦缺血再灌注后腦組織熱休克蛋白的表達(dá)，表達(dá)量增多，表達(dá)范圍更加廣泛，且局灶缺血性腦組織中表達(dá)HSP70蛋白的神經(jīng)元形態(tài)保持完整性，也具有較強(qiáng)的活力；而那些沒有表達(dá)HSP70蛋白的神經(jīng)元幾乎都已壞死。此外還發(fā)現(xiàn)，局灶腦缺血再灌注后HSP70的表達(dá)與神經(jīng)細(xì)胞凋亡也有很大關(guān)系。若HSP70合成增加，則會減少細(xì)胞凋亡。由此可說明，利多卡因可有效減輕腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞的損傷。

氯胺酮

氯胺酮常會引起患者心率過快，血壓升高，同時還會抑制鈣離子與收縮蛋白的結(jié)合，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放，從而擴(kuò)張腦血管，增加腦的血流量，所以限制在腦外科使用。但研究發(fā)現(xiàn)，使用氯胺酮麻醉，在保留患者自主呼吸的同時，能夠升高ICP；控制呼吸的情況下，又可降低ICP。目前來看，氯胺酮既可促進(jìn)心血管的興奮，預(yù)防低血壓的發(fā)生，維持良好的腦灌注壓，還可保持鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛的作用，不會改變腦損傷患者腦血液動力學(xué)。氯胺酮具有一定的腦保護(hù)作用，機(jī)制如下：

抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡

氯胺酮可抑制腦缺血再灌注后凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bax的升高，但不會抑制Bcl2的濃度，且促使凋亡發(fā)生的細(xì)胞色素C也有所降低。

抑制興奮性氨基酸

興奮性氨基酸毒性是造成腦損傷的重要因素，而氯胺酮可減少興奮性氨基酸的釋放，同時還可阻斷開放的通道，降低通道開放頻率，阻滯NMDA受體，保護(hù)腦健康。

抑制鈣超載

若細(xì)胞被鈣超載，會增加缺氧再灌注時的凋亡率。氯胺酮可有效與NMDA受體結(jié)合，阻滯受體偶聯(lián)的離子通道，減少鈣離子內(nèi)流。此外，氯胺酮還能抑制ATP的消耗，維持線粒體膜的穩(wěn)定性，減少自由基的產(chǎn)生，降低鈣離子水平。

減少炎性因子釋放

神經(jīng)細(xì)胞在缺血或缺氧時，會釋放大量炎性因子，比如腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素1β等，加重神經(jīng)細(xì)胞的損傷。很多研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮可直接抑制炎性因子的產(chǎn)生，抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)物質(zhì)的升高，還能抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用。

其他

有研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮可抑制海馬腦片受損后P38蛋白磷酸化的激活，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)不受損害。此外，氯胺酮還能抑制一氧化氮的生成，有效清除氧自由基，保護(hù)腦損傷。