張珍珠，劉紅煜，常順，楊秀峰

雷公藤紅素分子靶點(diǎn)研究進(jìn)展

張珍珠1，2，劉紅煜1，常順1，楊秀峰3

（1. 黑龍江農(nóng)業(yè)工程職業(yè)學(xué)院 生物制藥分院，黑龍江 哈爾濱 150025；2. 齊齊哈爾大學(xué) 生命科學(xué)與農(nóng)林學(xué)院，黑龍江 齊齊哈爾 161006；3. 黑龍江農(nóng)業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 食品藥品學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154000）

針對(duì)雷公藤紅素近年來(lái)關(guān)于細(xì)胞靶點(diǎn)的作用機(jī)制進(jìn)行了總結(jié)，探討了到目前為止其分子靶點(diǎn)開發(fā)的成果及未來(lái)的研究趨勢(shì)．各項(xiàng)研究表明，雷公藤紅素通過(guò)對(duì)多種蛋白分子靶點(diǎn)和信號(hào)通路的影響參與細(xì)胞內(nèi)各種生理生化途徑，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的增殖和凋亡，雷公藤紅素仍是可被深入開發(fā)和研究的生物活性化合物．

雷公藤紅素；分子靶點(diǎn)；細(xì)胞治療

雷公藤紅素是一種從傳統(tǒng)中藥雷公藤（Hook. f.）中提取的三萜類奎寧甲基化物，作為一種具有天然生物活性的化合物，研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素在多種疾病中均有顯著的治療活性．隨著研究的深入，雷公藤紅素參與代謝反應(yīng)、癌癥、炎癥和自身免疫性疾病的分子作用機(jī)制逐漸被人們認(rèn)識(shí)，它通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)及靶點(diǎn)或信號(hào)通路的影響進(jìn)而發(fā)揮抗炎癥、影響代謝通路、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬或凋亡以及抗腫瘤的功能．

1　雷公藤紅素對(duì)熱休克蛋白家族的作用機(jī)制

1.1　與Hsp90的作用機(jī)制

熱休克蛋白90（Heat shock protein 90，Hsp90）是一種ATP依賴的分子伴侶，1986年首次在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)，是最為廣泛的靶標(biāo)之一[1-2]．大多數(shù)小分子Hsp90抑制劑靶向N端ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而破壞Hsp90-CDC37的相互作用．雷公藤紅素已被鑒定為一種Hsp90抑制劑，可通過(guò)促進(jìn)熱休克因子1（HSF1）的核移位來(lái)抑制Hsp90的表達(dá)調(diào)節(jié)熱休克反應(yīng)[3-4]，Hsp90功能的抑制會(huì)破壞復(fù)合物，并導(dǎo)致客戶蛋白以蛋白酶體依賴性方式降解．有研究表明，雷公藤紅素在不改變Hsp90蛋白表達(dá)量的條件下，通過(guò)抑制Hsp90生物學(xué)功能降解下游客戶蛋白．在不同的作用模式下，雷公藤紅素不阻斷Hsp90 ATP結(jié)合，卻能抑制ATP酶活性而中斷Hsp90-CDC37復(fù)合物的形成．通過(guò)結(jié)合Hsp90 C-末端結(jié)構(gòu)域，雷公藤紅素還可以保護(hù)其不被胰蛋白酶消化或引起寡聚．p23，Hsp90的共同伴侶對(duì)雷公藤紅素治療高度敏感，因此雷公藤紅素可引起p23失活，繼而抑制伴隨的Hsp90活性[5-6]．

1.2　與Hsp70的作用機(jī)制

熱休克蛋白70（Heat shock protein 70，Hsp70）是ATP依賴的分子伴侶家族的另一成員，但雷公藤紅素與Hsp70的相關(guān)研究較少，這可能是由于Hsp70與Hsp90結(jié)構(gòu)上的差異，Hsp70沒(méi)有特定的結(jié)合端口，但仍舊直接與客戶蛋白結(jié)合互作以發(fā)揮其伴侶功能[7]．Liu[8]等研究證明，雷公藤紅素可直接靶向作用于Hsp70而影響下游蛋白的互作，并在神經(jīng)保護(hù)方面發(fā)揮作用．而Matokanovic[9]等證明，沉默Hsp70后會(huì)增強(qiáng)雷公藤紅素在白血病和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的抗腫瘤功能．

2　雷公藤紅素對(duì)抗凋亡通路的影響

2.1　NF-κB途徑

NF-B（核因子活化B細(xì)胞-輕鏈增強(qiáng)子）是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，由一個(gè)N末端DNA結(jié)合位點(diǎn)和核定位序列（NLS）形成Rel同源二聚體結(jié)構(gòu)域（RHD），RHD引導(dǎo)該復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核并結(jié)合特異的B位點(diǎn)，激活或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)行使特定的生物學(xué)功能[10]．NF-B蛋白通常被一系列抑制劑隔離在細(xì)胞質(zhì)中，包括IB和其他相關(guān)的含有錨蛋白重復(fù)序列的蛋白質(zhì)．NF-B通路是調(diào)節(jié)免疫、炎癥、增殖和抗凋亡所必需的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[11]，雷公藤紅素可多途徑抑制NF-B通路．一方面，雷公藤紅素可抑制NF-B上游IKK活性或下游蛋白酶體降解途徑來(lái)穩(wěn)定IB[12]．另外，雷公藤紅素抑制NF-B的核易位，導(dǎo)致Bcl-2，Bcl-xL，c-FLIP，survivin蛋白的下調(diào)[13]，從而促進(jìn)TNF-誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡．同時(shí)，白細(xì)胞介素-6（IL-6）啟動(dòng)子有一個(gè)潛在的NF-B結(jié)合位點(diǎn)，雷公藤紅素可通過(guò)NF-B依賴的方式來(lái)降低IL-6的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲[14]．最新的研究表明，雷公藤紅素在炎癥反應(yīng)方面可以通過(guò)阻斷NF-B信號(hào)通路抑制NLRP3炎性體的激活，進(jìn)而抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[15]．何招輝[16]等的研究表明，雷公藤紅素能通過(guò)抑制NF-B炎癥來(lái)減輕膿毒癥誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷；李濤[17]等的研究表明，雷公藤紅素通過(guò)NF-B信號(hào)通路抑制A549細(xì)胞的增殖和遷徙．

2.2　Bcl-2家族途徑

Bcl-2家族包括2個(gè)亞家族，促凋亡的Bax，Bak，Bid及抗凋亡的Bcl-2，Bcl-xL，Bclw等．部分促凋亡的Bcl-2家族蛋白可誘導(dǎo)Cyt C的釋放，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，而雷公藤紅素通過(guò)下調(diào)Bcl-2的表達(dá)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[18]808．雷公藤紅素也可激活p53誘導(dǎo)的內(nèi)在線粒體凋亡通路，抑制抗凋亡Bcl-2和Bcl-xl的表達(dá)，誘導(dǎo)促凋亡Bax、細(xì)胞色素C、PARP、半胱天冬酶的表達(dá)，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[19]．

2.3　對(duì)PI3K/AKT/mTOR通路的影響

PI3K/AKT/mTOR是最為經(jīng)典的信號(hào)通路之一，與人體胰島素代謝、氨基酸響應(yīng)、自噬和腫瘤發(fā)生有密切關(guān)系．當(dāng)細(xì)胞外配體（如激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子）與細(xì)胞表面受體（如質(zhì)膜中的受體酪氨酸激酶RTK）結(jié)合后會(huì)激活PI3K（磷脂酰肌醇激酶），隨后PI3K將磷酸肌醇依賴性激酶1（PDK1）和AKT募集到質(zhì)膜上，通過(guò)誘導(dǎo)AKT磷酸化調(diào)控mTOR的活性．雷公藤紅素對(duì)PI3K通路的影響主要集中于癌癥的治療方面，雷公藤紅素可通過(guò)下調(diào)磷酸化PI3K，AKT，mTOR來(lái)阻斷PI3K/AKT/mTOR通路，從而抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)[20]．雷公藤紅素也抑制mTOR磷酸化，并誘導(dǎo)mTOR泛素化導(dǎo)致其蛋白酶體降解，從而阻斷PI3K/AKT/mTOR通路[21]．雷公藤紅素可以通過(guò)直接影響細(xì)胞內(nèi)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路中PI3K，AKT，mTOR蛋白的表達(dá)，從而抑制了該通路下游相關(guān)靶點(diǎn)蛋白的激活，也阻斷了該通路上游蛋白信號(hào)的傳導(dǎo)，從而發(fā)揮其抗腫瘤活性[22]．與膽管癌相關(guān)的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)也證明雷公藤紅素通過(guò)上調(diào)PTEN阻斷PI3K/AKT信號(hào)通路，最終有效抑制腫瘤發(fā)展[23]．

3　雷公藤紅素的其他分子靶點(diǎn)

3.1　雷公藤紅素對(duì)蛋白水解途徑的抑制

在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，通過(guò)蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)作用，可精準(zhǔn)控制蛋白質(zhì)三維折疊結(jié)構(gòu)和數(shù)千種不同蛋白質(zhì)的豐度，以確保蛋白質(zhì)組處于平衡狀態(tài)[24]．蛋白酶體是一種蛋白酶復(fù)合物，廣泛分布于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，其參與了胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑——泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubitin-proteasome system，UPS），同時(shí)癌細(xì)胞也依賴于蛋白酶體系統(tǒng)來(lái)保證自身的穩(wěn)定并降解許多腫瘤抑制因子[25]．雷公藤紅素作為一種有效的蛋白酶體抑制劑，對(duì)蛋白水解途徑調(diào)節(jié)的研究主要集中于對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制部分．雷公藤紅素可直接抑制經(jīng)純化的兔20S蛋白酶體的糜蛋白樣活性，或直接抑制PC-3或LNCaP細(xì)胞中的蛋白酶體表達(dá)，從而導(dǎo)致泛素化蛋白和天然蛋白酶體底物、IB-、Bax、p27的持續(xù)積累，降低AR蛋白的表達(dá)，最終抑制前列腺癌的生長(zhǎng)[26]．同時(shí)，雷公藤紅素可抑制純化的人20S蛋白酶體的活性，抑制人骨髓瘤細(xì)胞半胱氨酸蛋白酶樣（1）、胰蛋白酶樣（2）、糜蛋白酶樣（5）蛋白酶體活性并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[27]．

3.2　雷公藤紅素對(duì)HIF-1的抑制

缺氧是促進(jìn)腫瘤發(fā)育的重要微環(huán)境因素，多種轉(zhuǎn)錄因子被誘導(dǎo)對(duì)氧水平的降低作出反應(yīng)，缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是最重要的因子之一，在控制氧輸送和代謝適應(yīng)缺氧條件中發(fā)揮著關(guān)鍵作用．HIF-1是細(xì)胞對(duì)低氧反應(yīng)的中心媒介，是由HIF-1亞基和HIF-1亞基組成的異質(zhì)二聚體蛋白，對(duì)癌癥生物學(xué)的許多方面都至關(guān)重要．雷公藤紅素可作為HIF-1激活的抑制劑，能顯著減少缺氧誘導(dǎo)的HIF-1蛋白的積累，同時(shí)不影響HIF-1和拓?fù)洚悩?gòu)酶I（topo-I）的表達(dá)．此外，雷公藤紅素抑制HIF-1蛋白的合成，而不影響HIF-1mRNA的表達(dá)水平和HIF-1蛋白的降解[28]．雷公藤紅素作用過(guò)程中，核HIF-1蛋白水平的抑制伴隨著HIF-1靶基因（包括VEGF）轉(zhuǎn)錄活性的降低．雷公藤紅素對(duì)HIF-1蛋白的抑制作用部分是由于其抑制了HSP90的活性[29]．

3.3　雷公藤紅素對(duì)UPR的影響

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）在細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控中發(fā)揮重要作用，已成為抗癌藥物開發(fā)的新信號(hào)靶點(diǎn)，許多人類癌癥的高分泌性質(zhì)和對(duì)新的細(xì)胞表面和溶酶體蛋白的持續(xù)需求導(dǎo)致了慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和UPR信號(hào)[30]．“UPR假說(shuō)”即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激源（即小分子或天然產(chǎn)物）可以系統(tǒng)地進(jìn)行傳遞，從而引導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，而鄰近的非惡性細(xì)胞（UPR激活水平低或沒(méi)有激活基礎(chǔ)）會(huì)有效地適應(yīng)UPR，恢復(fù)穩(wěn)態(tài)[31-32]．對(duì)UPR的研究目前還不夠深刻，其中26S蛋白酶體是一種已知的誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和激活凋亡UPR的信號(hào)復(fù)合物，雷公藤紅素被廣泛報(bào)道可抑制26S蛋白酶體的功能[33-34]，通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和激活UPR來(lái)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡．

3.4　雷公藤紅素與非編碼RNA的關(guān)系

非編碼RNA由于具有不同的促進(jìn)或抑制基因的功能，近年來(lái)成為研究的熱點(diǎn)，其microRNA在調(diào)控細(xì)胞進(jìn)程中發(fā)揮重要作用．雷公藤紅素對(duì)非編碼RNA的調(diào)控更多在于其對(duì)其他信號(hào)通路的影響所附加的連鎖反應(yīng)，而不是直接與非編碼RNA互作．雷公藤紅素經(jīng)PI3K/AKT/GSK-3通路負(fù)向調(diào)控miR-21的表達(dá)，抑制結(jié)腸癌細(xì)胞活力并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[18]808．雷公藤紅素通過(guò)抑制miR-345-5p上調(diào)Gas6的表達(dá)來(lái)拮抗高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡和炎癥[35]．miR-33a-5p過(guò)表達(dá)能抑制肺腺癌細(xì)胞增殖，通過(guò)靶向調(diào)控mTOR信號(hào)通路提高肺腺癌細(xì)胞對(duì)雷公藤紅素的敏感性，輔助增強(qiáng)雷公藤紅素的抗癌作用[36]．通過(guò)影響LncRNAs從而調(diào)節(jié)下游通路的表達(dá)也是近年來(lái)最新的研究思路，雷公藤紅素可下調(diào)LncRNA AK005401的表達(dá)，提高抗氧化能力，抑制凋亡，改善線粒體功能，有效緩解缺血/再灌注引起的記憶功能障礙[37]．

4　結(jié)語(yǔ)

近10年來(lái)，從藥用植物中提取生物活性化合物用于治療各種疾病的思路逐步被肯定．雷公藤紅素作為雷公藤的一種提取物，有著強(qiáng)大的藥理作用和毒理學(xué)特征，對(duì)多種疾病具有顯著的治療特性．綜上所述，雷公藤紅素通過(guò)與Hsp70和Hsp90直接結(jié)合，在不降解的情況下抑制其活性，進(jìn)而影響其客戶蛋白的穩(wěn)定性，間接影響下游信號(hào)通路．同時(shí)，雷公藤紅素對(duì)NF-B，Bcl-2，PI3K/AKT/mTOR通路也存在抑制作用，通過(guò)對(duì)通路上游蛋白的活性抑制或是誘導(dǎo)通路蛋白降解改變信號(hào)傳遞，從而調(diào)動(dòng)細(xì)胞凋亡．雷公藤紅素也影響HIF-1的蛋白合成，同時(shí)可以通過(guò)抑制26S蛋白酶體的活性誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生USP應(yīng)激并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡．

雷公藤紅素也被報(bào)道與非編碼RNA存在聯(lián)系，但目前沒(méi)有研究表明雷公藤紅素直接與非編碼RNA互作并影響下游基因表達(dá)，因此其與非編碼RNA的關(guān)系很可能是通過(guò)影響中間的其他基因或轉(zhuǎn)錄因子間接誘導(dǎo)非編碼RNA的變化．目前這些方面的研究進(jìn)展不夠透徹，仍需要挖掘完善雷公藤紅素在HIF-1、UPR和非編碼RNA方面的具體作用機(jī)制．

雷公藤紅素的通常作用方式是與信號(hào)通路的重要因子相結(jié)合，抑制其活性，阻止信號(hào)通路的下一步傳遞，導(dǎo)致通路的阻斷并引發(fā)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)．所以還應(yīng)對(duì)雷公藤紅素的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)一步分析，探究其是否還有其他的結(jié)合結(jié)構(gòu)域，預(yù)測(cè)其與其他蛋白質(zhì)可能的結(jié)合位點(diǎn)，而且還必須對(duì)雷公藤紅素的藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行進(jìn)一步研究，建立更為安全的用藥機(jī)制，開展更多更深層次的臨床試驗(yàn)以評(píng)估雷公藤紅素對(duì)人類疾病治療的功效，為藥物使用開發(fā)新途徑．

[1] ULLRICH S J，ROBINSON E A，LAW L W，et al．A mouse tumor-specific transplantation antigen is a heat shock-related protein[J]．Proc Natl Acad Sci U S A，1986，83（10）：3121-3125．

[2] MITTAL S，RAJALA M S．Heat shock proteins as biomarkers of lung cancer[J]．Cancer Biol Ther，2020，21（6）：477-485．

[3] WESTERHEIDE S D，BOSMAN J D，MBADUGHA B N，et al．Celastrols as inducers of the heat shock response and cytoprotection[J]．J Biol Chem，2004，279（53）：56053-56060．

[4] 宋瑜婷．抑制MD2或HSP90對(duì)受雷公藤紅素調(diào)控的若干轉(zhuǎn)錄因子活性的影響[D]．銀川：寧夏醫(yī)科大學(xué)，2019．

[5] CHADLI A，BOUHOUCHE I，SULLIVAN W，et al．Dimerization and N-terminal domain proximity underlie the function of the molecular chaperone heat shockprotein 90[J]．Proc Natl Acad Sci U S A，2000，97（23）：12524-12529．

[6] CHADLI A，F(xiàn)ELTS S J，WANG Q，et al．Celastrol inhibits Hsp90 chaperoning of steroid receptors by inducing fibrillization of the Co-chaperone p23[J]．J Biol Chem，2010，285（6）：4224-4231．

[7] ALBAKOVA Z，ARMEEV G A，KANEVSKIY L M，et al．HSP70 Multi-Functionality in Cancer[J]．Cells，2020，9（3）：587．

[8] LIU D D，LUO P，GU L，et al．Celastrol exerts a neuroprotective effect by directly binding to HMGB1 protein in cerebral ischemia-reperfusion[J]．J Neuroinflammation，2021，18（1）：174．

[9] MATOKANOVIC M，BARISIC K，F(xiàn)ILIPOVIC-GRCIC J，et al．Hsp70 silencing with siRNA in nanocarriers enhances cancer cell death induced by the inhibitor of Hsp90[J]．Eur J Pharm Sci，2013，50（1）：149-158．

[10] WILLIAMS L M，GILMORE T D．Looking Down on NF-B[J]．Mol Cell Biol，2020，40（15）：e00104-20．

[11] FREITAS R，F(xiàn)RAGA C A M．NF-B-IKKPathway as a Target for Drug Development：Realities，Challenges and Perspectives[J]．Curr Drug Targets，2018，19（16）：1933-1942．

[12] VEERAPPAN K，NATARAJAN S，ETHIRAJ P，et al．Inhibition of IKKby celastrol and its analogues-an in silico and in vitro approach[J]．Pharm Biol，2017，55（1）：368-373．

[13] YU X，MENG X，XU M，et al．Celastrol ameliorates cisplatin nephrotoxicity by inhibiting NF-B and improving mitochondrial function[J]．E Bio Medicine，2018，36：266-280．

[14] YAN F，WU Z，LI Z，et al．Celastrol Inhibits Migration and Invasion of Triple-Negative Breast Cancer Cells by Suppressing Interleukin-6 via Downregulating Nuclear Factor-B（NF-B）[J]．Med Sci Monit，2020，26：e922814．

[15] JING M，YANG J，ZHANG L，et al．Celastrol inhibits rheumatoid arthritis through the ROS-NF-B-NLRP3 inflammasome axis[J]．Int Immunopharmacol，2021，98：e107879．

[16] 何招輝，朱政，楊小剛，等．雷公藤紅素通過(guò)抑制Toll樣受體4/核轉(zhuǎn)錄因子-B炎癥通路減輕膿毒癥誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷[J]．中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2021，33（5）：541-545．

[17] 李濤，嚴(yán)湖，龔長(zhǎng)志．雷公藤紅素通過(guò)NF-B信號(hào)通路抑制非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞增殖、侵襲和遷移的機(jī)制[J]．中國(guó)臨床研究，2022，35（5）：606-612．

[18] NI H，HAN Y，JIN X．Celastrol inhibits colon cancer cell proliferation by downregulating miR-21 and PI3K/AKT/GSK-3pathway[J]．Int J Clin Exp Pathol，2019，12（3）：808-816．

[19] CHANG W，HE W，LI P P，et al．Protective effects of Celastrol on diethylnitrosamine-induced hepatocellular carcinoma in rats and its mechanisms[J]．Eur J Pharmacol，2016，784：173-180．

[20] ZHU Y，LIU X，ZHAO P，et al．Celastrol Suppresses Glioma Vasculogenic Mimicry Formation and Angiogenesis by Blocking the PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathway[J]．Front Pharmacol，2020，11：e25．

[21] LI X，ZHU G，YAO X，et al．Celastrol induces ubiquitin-dependent degradation of mTOR in breast cancer cells[J]．Onco Targets Ther，2018，11：8977-8985．

[22] 楊靜，馬景濤，閆駿．雷公藤紅素通過(guò)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路對(duì)胃癌MFC細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J]．現(xiàn)代藥物與臨床，2020，35（8）：1517-1523．

[23] ZHU B，WEI Y．Antitumor activity of celastrol by inhibition of proliferation，invasion，and migration in cholangiocarcinoma via PTEN/PI3K/AKT pathway[J]．Cancer Med，2020，9（2）：783-796．

[24] CARVALHO A S，RODRIGUEZ M S，MATTHIESEN R．Review and Literature Mining on Proteostasis Factors and Cancer[J]．Methods Mol Biol，2016，1449（1）：71-84．

[25] SONG R，QIAO W，HE J，et al．Proteases and Their Modulators in Cancer Therapy：Challenges and Opportunities[J]．J Med Chem，2021，64（6）：2851-2877．

[26] YANG H，CHEN D，CUI Q C，et al．Celastrol，a triterpene extracted from the Chinese“Thunder of God Vine”，is a potent proteasome inhibitor and suppresses human prostate cancer growth in nude mice[J]．Cancer Res，2006，66（9）：4758-4765．

[27] ZHONG Y L，XU G J，HUANG S，et al．Celastrol induce apoptosis of human multiple myeloma cells involving inhibition of proteasome activity[J]．Eur J Pharmacol，2019，853：184-192．

[28] MA J，HAN L Z，LIANG H，et al．Celastrol inhibits the HIF-1pathway by inhibition of mTOR/p70S6K/eIF4E and ERK1/2 phosphorylation in human hepatoma cells[J]．Oncol Rep，2014，32（1）：235-242．

[29] HUANG L，ZHANG Z，ZHANG S，et al．Inhibitory action of Celastrol on hypoxia-mediated angiogenesis and metastasis via the HIF-1pathway[J]．Int J Mol Med，2011，27（3）：407-415．

[30] REN B，LIU H，GAO H，et al．Celastrol induces apoptosis in hepatocellular carcinoma cells via targeting ER-stress/UPR[J]．Oncotarget，2017，8（54）：93039-93050．

[31] SIDHU A，MILLER J R，TRIPATHI A，et al．Borrelidin Induces the Unfolded Protein Response in Oral Cancer Cells and Chop-Dependent Apoptosis[J]．ACS Med Chem Lett，2015，6（11）：1122-1127．

[32] HETZ C．The unfolded protein response：controlling cell fate decisions under ER stress and beyond[J]．Nat Rev Mol Cell Biol，2012，13（2）：89-102．

[33] LEE J，SUN C，ZHOU Y，et al．P38MAPK-mediated regulation of Xbp1s is crucial for glucose homeostasis[J]．Nat Med，2011，17（10）：1251-1260．

[34] PERIYASAMY P，GUO M L，BUCH S．Cocaine induces astrocytosis through ER stress-mediated activation of autophagy[J]．Autophagy，2016，12（8）：1310-1329．

[35] MA L，CAO Y，ZHANG L，et al．Celastrol mitigates high glucose-induced inflammation and apoptosis in rat H9c2 cardiomyocytes via miR-345-5p/growth arrest-specific 6[J]．J Gene Med，2020，22（9）：e3201．

[36] LI Y J，SUN Y X，HAO R M，et al．miR-33a-5p enhances the sensitivity of lung adenocarcinoma cells to celastrol by regulating mTOR signaling[J]．Int J Oncol，2018，52（4）：1328-1338．

[37] WANG C，WAN H，LI M，et al．Celastrol attenuates ischemia/reperfusion-mediated memory dysfunction by downregulating AK005401/MAP3K12[J]．Phytomedicine，2021，82：e153441．

Research progress of molecular targets of celastrol

ZHANG Zhenzhu1，2，LIU Hongyu1，CHANG Shun1，YANG Xiufeng3

（1. School of Pharmaceuticals，Heilongjiang Agricultural Engineering Vocational College，Harbin 150025，China；2. School of Life Science，Agriculture and Forestry，Qiqihar University，Qiqihar 161006，China；3. School of Food and Drug，Heilongjiang Agriculture Vocational and Technical College，Jiamusi 154000，China）

The mechanism of celastrol on cell targets are summarized in recent years，and discusses the achievements of molecular target development and future research trends．Studies have shown that celastrol affects various physiological and biochemical pathways in cells，thereby affecting cell proliferation and apoptosis by affecting multiple protein molecular targets and signaling pathways．Based on the current research results，celastrol is still a bioactive compound to be further developed and studied．

celastrol；molecular targets；cell therapy

1007-9831（2022）08-0086-05

Q949.9

A

10.3969/j.issn.1007-9831.2022.08.017

2022-04-08

黑龍江省高等學(xué)?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)科研項(xiàng)目（YSTSXK201890）；黑龍江省教育廳基本業(yè)務(wù)專項(xiàng)（135109255）；黑龍江省高等教育教學(xué)改革研究項(xiàng)目（SJGY20190729）；2021年度黑龍江省高等職業(yè)教育教學(xué)改革研究一般項(xiàng)目（SJGZY2021178）

張珍珠（1979-），女，黑龍江哈爾濱人，副教授，博士，從事生物制藥研究．E-mail：zcavell@163.com