郭 佳， 戴盈欣， 石慶學(xué)， 吳銳先， 陳宇峰， 張國(guó)旭， 王治國(guó)

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽(yáng) 110016

阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease，AD)是常見(jiàn)的腦神經(jīng)退行性疾病之一，起病隱襲，β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉積形成的老年斑是AD的特征性病理改變，發(fā)生在AD病變的早期階段[1]。早在1991年，Braak等[2]使用死后腦組織描述了淀粉樣沉積(淀粉樣斑塊)和神經(jīng)纖維纏結(jié)在AD多個(gè)階段的病理分布區(qū)域演變。PIB與淀粉樣蛋白具有足夠高的親和力，可以在PET中檢測(cè)到。PIB能夠穿過(guò)血腦屏障，并從正常腦組織中清除。11C-PIB作為Aβ特異性分子探針，在監(jiān)測(cè)腦內(nèi)纖維狀A(yù)β變化方面具有無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)、可定量等優(yōu)勢(shì)，為腦內(nèi)Aβ沉積檢測(cè)提供可能[3]。Klunk等[4]研究報(bào)道，與健康對(duì)照組比較，AD患者額葉和顳頂葉相關(guān)皮質(zhì)和紋狀體區(qū)域11C-PIB滯留更多。2010年的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)提出，AD是一個(gè)連續(xù)進(jìn)展的疾病譜，分為臨床前期AD、AD型輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)及AD型癡呆[5]。目前，由于缺乏評(píng)價(jià)AD的特異性生物學(xué)標(biāo)志物，臨床上還不能真正做到對(duì)AD的早期診斷，無(wú)法將AD的病程控制在預(yù)防階段。本研究旨在探討11C-PIB PET在監(jiān)測(cè)AD患者淀粉樣蛋白沉積中的應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2018—2021年收治的9例疑似未確診AD者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次看診時(shí)簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分為20～28分；存在主觀認(rèn)知障礙；按照臨床治療常規(guī)接受或未接受相應(yīng)治療；在我院進(jìn)行至少2次11C-PIB PET及臨床隨訪(fǎng)；隨訪(fǎng)中MMSE評(píng)分較前顯著降低。排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)系統(tǒng)檢查后排除腦血管性病變，無(wú)大面積梗塞灶；患有其他腦部器質(zhì)性病變。9例疑似未確診AD者中，男性7例，女性2例；年齡57～82歲，平均年齡(67.3±10.2)歲；受教育時(shí)長(zhǎng)9～16年，平均(12.6±4.1)年。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 儀器設(shè)備11C由GE MINItrace回旋加速器生產(chǎn)，并由Tracerlab FXc合成器合成為11C-PIB，正電子掃描顯像由GE Discovery PET/CT完成。

1.3 PET掃描方法 受試者平臥于檢查床，將腦部置于頭托并加以固定。靜脈注射11C-PIB(666～740 MBq)后立即行動(dòng)態(tài)PET掃描。采用3D模式連續(xù)釆集60 min，經(jīng)迭代重建(FORE-Iterative)法得到12幀圖像，即(5×120)s、(4×300)s、(3×600)s。PET掃描參數(shù)：3D模式，能量窗上限650 Mev、下限300 Mev，軸向視野15.2 cm，層間隔4.25 mm，層厚5 mm，掃描范圍從顱頂至顱底，矩陣128×128。CT掃描參數(shù)：峰值電壓140 Kev，電流120 mA，螺旋掃描，速度0.8 s/周，床速15 mm/周，螺距6∶1，釆用標(biāo)準(zhǔn)方法重建得到CT圖像，矩陣512×512。

1.4 圖像處理 由2名核醫(yī)學(xué)醫(yī)師分別獨(dú)立完成PET圖像閱片工作，分析PIB在腦內(nèi)分布特點(diǎn)。PIB視覺(jué)分析釆用第11幀(40～50 min)圖像，此時(shí)，PIB在不同腦區(qū)攝取情況對(duì)比明顯。視覺(jué)分析的內(nèi)容包括是否有腦萎縮，大腦皮層放射性的整體分布是否均勻，各腦葉(額葉、頂葉、顳葉、枕葉)皮層、部分皮層下結(jié)構(gòu)(丘腦、腦干)及小腦半球的放射性分布是否均勻、對(duì)稱(chēng)等。結(jié)果以2名醫(yī)師取得的一致意見(jiàn)為準(zhǔn)。

2 結(jié)果

首次測(cè)評(píng)MMSE評(píng)分為(26.2±2.7)分，隨訪(fǎng)測(cè)評(píng)MMSE評(píng)分為(18.4±3.2)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。額葉、楔前葉、后扣帶回的隨訪(fǎng)測(cè)評(píng)PIB最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值高于首次測(cè)評(píng)，枕葉、丘腦的隨訪(fǎng)測(cè)評(píng)PIB最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值低于首次測(cè)評(píng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。MMSE評(píng)分與額葉、楔前葉、后扣帶回的PIB攝取呈負(fù)相關(guān)(r=-0.413、-0.541、-0.575，P<0.05)，與枕葉、丘腦的PIB攝取呈正相關(guān)(r=0.372、0.394，P<0.05)。首次11C-PIB PET顯示，大腦皮層(尤其是顳葉皮層)、丘腦、小腦可見(jiàn)彌漫性PIB攝取，而皮層下結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯的PIB滯留；隨訪(fǎng)11C-PIB PET顯示，雙側(cè)額葉、頂葉、楔前葉、顳葉外側(cè)皮層、紋狀體、后扣帶回的PIB放射性攝取增高，大部分區(qū)域呈對(duì)稱(chēng)性，皮層下結(jié)構(gòu)也可見(jiàn)部分PIB攝取，小腦皮層未見(jiàn)明顯PIB攝取。見(jiàn)圖1～2。

表1 9例受檢者不同位置PIB最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值比較

圖1 11C-PIB PET首次和隨訪(fǎng)圖像(a～b.首次11C-PIB PET顯示，大腦皮層及小腦輕度彌漫性PIB攝?。籧～d.隨訪(fǎng)11C-PIB PET顯示，PIB沉積更加彌漫，且灰白質(zhì)界限不清，呈現(xiàn)“平原征”)

圖2 11C-PIB PET首次和隨訪(fǎng)圖像(a～f.首次11C-PIB PET顯示，枕葉、小腦11C-PIB放射性攝取彌漫性增高；g～l.隨訪(fǎng)11C-PIB PET顯示，楔前葉11C-PIB攝取增高，枕葉、小腦11C-PIB攝取相對(duì)減低)

3 討論

AD是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，起病隱襲，且呈進(jìn)行性發(fā)展，在疾病的不同階段，患者的臨床表現(xiàn)也不相同，目前，臨床上缺乏客觀的AD特異性生物學(xué)標(biāo)志物，主要依靠患者的臨床癥狀、神經(jīng)心理學(xué)檢査量表及常規(guī)影像學(xué)進(jìn)行綜合診斷，最終確診需要從組織活檢或尸檢病理中獲得。

AD有兩大病理學(xué)特征，一是位于細(xì)胞外由淀粉樣蛋白組成的老年斑，二是位于細(xì)胞內(nèi)由過(guò)度磷酸化的Tau蛋白組成的神經(jīng)纖維纏結(jié)[6]。Aβ纖維在腦內(nèi)沉積后具有神經(jīng)毒性，可引發(fā)系列而復(fù)雜的反應(yīng)，其中主要包括突觸的變化、Tau蛋白磷酸化、遞質(zhì)丟失、神經(jīng)膠質(zhì)增生和炎癥反應(yīng)等[7]。這些反應(yīng)可以導(dǎo)致斑塊形成、神經(jīng)纖維纏結(jié)，從而造成神經(jīng)元的變性和功能障礙，甚至死亡，最終導(dǎo)致AD發(fā)生[8]。有研究報(bào)道，AD組患者腦脊液中Aβ42表達(dá)水平和Aβ42/Aβ4G比例均顯著低于對(duì)照組，且此表現(xiàn)發(fā)生在臨床癡呆癥狀出現(xiàn)之前，因此，可以作為正常老年人認(rèn)知功能減退的預(yù)測(cè)因子[9]。但是，腦脊液檢查只能分析大腦總體水平上Aβ的變化[10]，對(duì)不同時(shí)期AD的Aβ水平變化的監(jiān)測(cè)目前尚無(wú)定論。自淀粉樣蛋白特異性示蹤劑11C-PIB由美國(guó)匹茲堡大學(xué)研發(fā)、命名并首次應(yīng)用于人類(lèi)以來(lái)，其在全世界范圍內(nèi)得到了廣泛的認(rèn)可及應(yīng)用[11-12]。PET具有無(wú)創(chuàng)、在體、實(shí)時(shí)及定量檢測(cè)腦內(nèi)淀粉樣斑塊的優(yōu)勢(shì)，為AD的發(fā)病機(jī)制研究、適應(yīng)證人群篩選及臨床效果評(píng)估提供有力幫助[13-14]。在對(duì)11C-PIB PET圖像的分析中，視覺(jué)分析方法簡(jiǎn)單且常用，適用于臨床日常工作，憑借對(duì)圖像中部位放射性攝取程度判讀陰性或陽(yáng)性。

本研究中，9例受檢者疑似AD，但11C-PIB PET認(rèn)為當(dāng)時(shí)狀態(tài)符合MCI診斷，尚未進(jìn)入AD階段。在隨訪(fǎng)過(guò)程中，疾病緩慢進(jìn)展，11C-PIB PET結(jié)果及MMSE評(píng)分均發(fā)生了顯著變化，且PIB最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值與MMSE評(píng)分具有顯著相關(guān)性，與既往研究[15]結(jié)果一致。

綜上所述，11C-PIB PET能夠早期警示AD患者的認(rèn)知狀態(tài)，并對(duì)疾病進(jìn)展情況進(jìn)行判斷，可以作為臨床診斷、早期采取干預(yù)措施的影像學(xué)參考。