邵書銥（綜述） 張英△（審校）

（1復旦大學附屬婦產科醫(yī)院婦科 上海 200011；2上海市女性生殖內分泌相關疾病重點實驗室 上海 200011）

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，嚴重威脅女性健康。近年來，乳腺癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢。中國女性乳腺癌發(fā)病率高達36.1/10萬［1］，占女性惡性腫瘤的15%［2］。術后內分泌治療是乳腺癌重要的輔助治療手段［3］。2017中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范指出：乳腺癌術后內分泌治療指征為雌激素受體（estrogen receptor，ER）和/或孕激素受體陽性的乳腺癌患者［4］。

乳腺癌內分泌治療的常用藥物包括選擇性雌激素受體調節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs）和 芳 香 化 酶 抑 制 劑 類（aromatase inhibitors，AIs）。SERMs類藥物三苯氧胺（tamoxifen，TAM）結構類似雌激素，能與乳腺癌細胞表面ER結合，形成穩(wěn)定復合物并轉運入核內，阻止染色體基因開放，抑制癌細胞生長。TAM對子宮內膜具有弱雌激素效應，長期使用可引起內膜息肉、內膜增生、內膜浸潤性癌及子宮肉瘤等［5］。乳腺癌術后接受TAM治療的患者發(fā)生子宮內膜病變的高危因素有遺傳因素、絕經(jīng)后、肥胖、糖尿病、高血壓、無孕激素拮抗的雌激素使用史等。因此，建議密切隨訪接受TAM治療的乳腺癌患者內膜情況。

經(jīng)陰道超聲檢查方便、無創(chuàng)，常用于監(jiān)測子宮內膜厚度。宮腔鏡檢查、診斷性刮宮獲取子宮內膜病理是診斷子宮內膜病變的金標準，但是該操作有創(chuàng)，患者依從性較差。TAM治療相關子宮內膜病變的超聲下內膜厚度界值尚不明確，接受宮腔鏡檢查或診斷性刮宮的適應證也尚無定論。本文擬綜述乳腺癌術后TAM治療對子宮內膜病變的影響，及TAM治療相關子宮內膜病變的診療進展。

TAM導致子宮內膜病變的相關機制TAM廣泛應用于乳腺癌術后的內分泌治療。在乳腺組織，TAM通過與體內的雌激素競爭ER，從而阻斷雌激素發(fā)揮作用，進而抑制ER的再合成。但TAM與ER結合能激活TBP相關因子1，從而在抗雌激素的同時產生弱雌激素效應。

TAM對子宮內膜具有弱雌激素作用，不呈拮抗作用［6］。類固醇受體輔助活化因子-1在此過程中起決定作用［7］。TAM產生類似高雌激素狀態(tài)的細胞核過度表達以及β-連環(huán)蛋白突變［8］，進一步說明TAM的部分致癌作用是介導ER產生的。此外，TAM還能通過絲裂原活化蛋白激酶通路、原癌基因c-myc和胰島素樣生長因子1通路促進細胞增殖和生長［9-10］，通過細胞外信號調節(jié)激酶1/2、非受體酪氨酸激酶和黏著斑激酶信號通路激活絲狀肌動蛋白細胞骨架改變，增強細胞的遷移［11］。

TAM激動G蛋白耦聯(lián)受體30參與雌激素的快速非基因組效應，擴大對子宮內膜的雌激素作用［7］。TAM相關的子宮內膜癌具有I型和II型子宮內膜癌重疊的生物學特性［12］。而僅I型子宮內膜癌與雌激素相關，說明TAM相關子宮內膜病變還包括其他致病機制，如誘導DNA損傷、影響散發(fā)型子宮內膜癌驅動基因、激活UPR-mTOR信號通路等［10，13］。

TAM對子宮內膜的影響18%～33%的乳腺癌患者接受TAM治療可發(fā)生子宮內膜異常，如腺體擴張、間質凝聚、被覆上皮萎縮、內膜厚度增加［5］。其病理類型主要表現(xiàn)為萎縮性、囊性、多血管化、子宮內膜息肉和可疑惡性［14］。其中，子宮肉瘤占比較高［15-16］。TAM治療相關的子宮內膜病變具有時間和劑量依賴性。內膜厚度及內膜癌變風險與TAM治療時間呈正相關［17-24］。服用TAM后，子宮內膜以每年0.75 mm的速度增長［25］，第5年可達12 mm（6～21 mm）。停藥后，子宮內膜以每年1.27 mm的速度變?。?5］。TAM治療相關的子宮內膜癌最早可在治療后的2年內發(fā)生病變［26］，其風險在5年后顯著增加［27］。Gultekin等［20］認為，絕經(jīng)前患者TAM治療超過18個月（靈敏度62.5%，特異度71.9%），絕經(jīng)后患者超過32個月（靈敏度58.3%，特異度100%）具有內膜病變的高風險。一項納入19例乳腺癌患者的研究［28］，僅在TAM累積劑量超過35 g的婦女中發(fā)現(xiàn)了子宮內膜癌，且TAM高劑量組（40 mg/d）的內膜病變惡性程度比常規(guī)劑量組（20 mg/d）更高［29］。

高危因素

遺傳因素乳腺癌和子宮內膜癌具有遺傳相關性，包括乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）、錯 配 修 復 基 因（mismatch repair，MMR）、人類第十號染色體缺失與磷酸酶和張力蛋白同源基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN）、雌激素受體β基因多態(tài)性、線粒體轉錄因子等。

BRCA編碼的蛋白調節(jié)雌激素合成，誘導ER表達，影響雌激素作用的器官，如乳腺、子宮等。多數(shù)遺傳性乳腺癌患者具有BRCA突變。BRCA對子宮內膜癌的早期診斷和預后評估也具有提示作用。研究報道，BRCA1基因的表達率在正常內膜組織、非典型增生的內膜組織以及內膜癌組織中逐漸升高，并與內膜病變的分期、組織分化、淋巴結轉移也具有相關性［30-31］。

MMR突變與乳腺癌及內膜癌均相關。一項隨訪中位時間長達5年的研究［33］報道，MMR突變攜帶者患子宮內膜癌標準化發(fā)病比（standardized incidence ratio，SIR）為30.62（95%CI：11.24～66.64，P≤0.001），乳腺癌SIR為3.95（95%CI：1.59～8.13，P=0.001），風險均有升高。

PTEN是子宮內膜癌中突變率最高的抑癌基因，它的表達量隨內膜病變的惡性程度升高而降低［6］。同樣，乳腺癌中PTEN的表達量和乳腺癌分期及死亡率之間也呈負相關，浸潤性導管腫瘤中PTEN的表達明顯低于非浸潤性腫瘤［40］。

絕經(jīng)接受TAM治療的絕經(jīng)后患者子宮內膜癌風險顯著增高［41］。目前認為，50歲以上婦女TAM治療相關子宮內膜癌的風險顯著增加（OR=3.32；95%CI：1.95～5.67；P＜0.000 1）［42］。60歲 以上婦女的風險是不足60歲婦女的6.60倍［43］。絕經(jīng)時間每增加1年，3年內繼發(fā)子宮內膜癌的概率增加42.90%［41］。因此，2015年中國乳腺癌內分泌治療專家共識建議絕經(jīng)后患者使用AIs替代TAM繼續(xù)完成內分泌治療［44］。

子宮內膜病變史約29.6%的ER陽性乳腺癌患者在TAM治療前合并子宮內膜息肉，顯著增加治療期間內膜病變風險［43，45］。子宮內膜病變史是使用TAM的患者發(fā)生子宮內膜病變的高危因素，在TAM治療前有必要對患者進行子宮內膜評估［46］。高?；颊邞m當增加TAM治療期間的隨訪頻率。

其他其他高危因素還包括肥胖（BMI≥30 kg/m2）［13，17，46-47］、無 孕 激 素 拮 抗 的 激 素 使 用 史［13］、糖尿病和高血壓等。

監(jiān)測方法

臨床癥狀異常子宮出血及絕經(jīng)后出血與TAM相關子宮內膜非典型增生相關［44］。異常子宮出血包括經(jīng)期延長、經(jīng)量增多、月經(jīng)周期縮短、月經(jīng)間期出血、陰道淋漓出血、陰道血性分泌物、點滴樣出血或血性白帶等。因此，在TAM治療期間，出現(xiàn)持續(xù)或反復陰道流血的患者，無論內膜厚薄、絕經(jīng)前后都應該做宮腔鏡檢查及內膜活檢。

癌 抗原125（CA125）CA125與TAM治療 相關子宮內膜癌的組織分化和病理分期相關，可評估療效和預后［30-31］。CA125常和超聲檢查結合，作為內膜病變的重要隨訪指標。

子宮內膜厚度使用TAM內分泌治療的乳腺癌患者，常用超聲篩查子宮內膜厚度，當內膜較厚時行宮腔鏡檢查，必要時子宮內膜活檢。

目前診斷TAM治療相關子宮內膜病變的超聲下內膜厚度界值尚不明確，對于接受宮腔鏡檢查或診斷性刮宮的適應證也尚無定論。此外，TAM弱雌激素樣作用常導致子宮內膜上皮下間質增生、水腫［48］，超聲下表現(xiàn)為子宮內膜回聲增強、不同程度增厚，增厚的內膜回聲均勻或見斑點狀、點狀低回聲或無回聲［49］，增加了超聲監(jiān)測的假陽性率，增加了不必要的侵入性檢查。

2014年美國婦產科醫(yī)師學會指出，絕經(jīng)前患者乳腺癌術后使用TAM與安慰劑相比，子宮內膜癌發(fā)病風險無差異，故絕經(jīng)前使用TAM較為安全［50］。但既往研究樣本量小，內膜癌發(fā)病率低，因此，絕經(jīng)前患者TAM相關內膜癌的風險可能被低估了。韓國一項全國性回顧性隊列研究共納入60 545名乳腺癌幸存者，絕經(jīng)前患者發(fā)生TAM相關內膜癌的風險顯著增加：40歲以下患者子宮內膜癌的年發(fā)病率達1.61‰，40～49歲患者子宮內膜癌的年發(fā)病率達2.22‰［51］。目前尚無指南建議對接受TAM治療的絕經(jīng)前婦女進行子宮內膜癌評估，絕經(jīng)前女性子宮內膜增厚的臨界值尚無明確定論（表1）。有研究提出，絕經(jīng)前患者在內膜厚度≥15 mm或≥10 mm伴有高危因素時應行進一步處理［52］。以10 mm為臨界值時，超聲的靈敏度達100%，特異度為28.72%；而以內膜厚度15 mm作為臨界值，與10 mm相比，靈敏度稍降低，但陽性預測值明顯升高，診斷效率更優(yōu)，能篩查出大多數(shù)子宮內膜增生性病變的患者。

絕經(jīng)后女性，無絕經(jīng)后出血癥狀，內膜厚度＜5 mm者，惡變風險小［53］。無絕經(jīng)后出血癥狀，內膜厚度≥5 mm者，應密切隨訪或行宮腔鏡檢查+診斷性刮宮。有研究報道，內膜厚度不足5 mm的16例患者中，93.75%的患者表現(xiàn)為萎縮性內膜，僅1例表現(xiàn)為息肉，無子宮內膜癌病例［21］。其他研究以6 mm［54］、9 mm［46］、15 mm［21］等作為臨界值，均表現(xiàn)出了不同的診斷價值（表1）。

表1 TAM治療的乳腺癌患者不同內膜厚度臨界值所對應的診斷靈敏度及特異度Tab 1 The endometrial thickness threshold and its sensitivity and specificity for breast cancer patients treated with TAM

在超聲的基礎上增加超聲彈性成像技術將有助于提高診斷準確性［20，55］。超聲彈性成像技術能在常規(guī)超聲基礎上獲得組織彈性信息，對鑒別常規(guī)超聲下5 mm以上的子宮內膜的良惡性具有重要意義［56-57］。對接受TAM治療的患者，彈性成像技術有助于減少不必要的侵入性診斷檢查，有望成為TAM治療期間子宮內膜評估的新手段。

子宮內膜病理子宮內膜病理是診斷子宮內膜病變的金標準。診斷性刮宮是獲取子宮內膜病理的必要方法，但其有創(chuàng)，患者痛苦較大，不適宜作為常規(guī)隨訪手段。子宮診斷性刮宮有約10%的假陰性，所以仍不能完全排除內膜惡性病變［44］。

宮腔鏡檢查是一種新型的微創(chuàng)檢查手段，診斷準確率高，創(chuàng)傷小，痛苦少，患者依從性好。宮腔鏡檢查可直接觀察宮內及頸管內病灶的形態(tài)、位置和范圍，可對可疑病灶進行直視下定位活檢或切除［44］，診斷靈敏度達100%，特異度達98.1%［58］。最新研究［59］提出，宮腔鏡下非典型血管對TAM相關惡性腫瘤的診斷具有重要意義，有利于早期發(fā)現(xiàn)和診斷子宮內膜病變。

治療進展

子宮內膜息肉TAM會增加絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者子宮內膜息肉形成的風險［45］。據(jù)報道，在接受TAM治療的絕經(jīng)后婦女中，2%～36%會發(fā)生內膜息肉［47，60］。這些息肉往往具有多發(fā)、較大（2 cm），伴有分子改變，惡變率較高（3%）的特點［61-63］。因此，2021年乳腺癌內分泌輔助治療相關子宮內膜病變管理指南建議，患者用藥前應先篩查，一旦發(fā)現(xiàn)內膜息肉，應先予以切除。用藥過程中定期篩查，發(fā)現(xiàn)內膜息肉建議及時處理［64］。

子宮內膜增生不伴不典型增生絕經(jīng)前患者子宮內膜不伴不典型增生，一般聯(lián)合使用促性腺激素釋放激素類似物（GnRH-a）和AIs。GnRH-a可以降低雌激素水平，緩解子宮內膜病理改變。絕經(jīng)后患者可用AIs或新型選擇性雌激素受體調節(jié)劑替代TAM［65］。

雖然孕激素可以拮抗雌激素，降低子宮內膜癌的風險，但是乳腺癌患者TAM治療過程中孕激素對乳腺癌病程及子宮內膜的影響尚不明確。因此，暫不推薦使用孕激素［66］。左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）能在子宮內膜局部釋放孕激素，降低內膜息肉的發(fā)病率［67-70］，對全身影響甚微。近期，一項納 入543例 患 者 的Meta分 析［71］報 道，LNG-IUS可降低2～5年內TAM相關子宮內膜息肉和內膜增生的風險。但LNG-IUS是否能預防子宮內膜癌，是否引起乳腺癌復發(fā)仍有爭議［50，72］。有研究在使用LNG-IUS的患者體內檢測到低水平的孕激素，并發(fā)現(xiàn)使用LNG-IUS與乳腺小葉性乳腺癌、乳腺導管乳腺癌相關［73］。因此，需要更大規(guī)模的研究來評估LNG-IUS是否影響乳腺癌復發(fā)和預后。

子宮內膜不典型增生和子宮內膜癌當子宮內膜出現(xiàn)可疑惡性病變時，應及時手術。對無生育要求的患者，腹腔鏡子宮+雙側附件切除術為標準術式。對強烈要求保留生育功能且符合指征的患者，可選擇GnRH-a等藥物治療，并嚴密隨訪［64］。對于TAM治療相關子宮內膜癌，不推薦保留生育功能和保留卵巢，治療原則參考普通子宮內膜癌［64］。

結語TAM常用于早期乳腺癌患者的內分泌治療。該藥物對子宮內膜有弱雌激素作用，增加患者發(fā)生內膜病變的風險。在接受藥物治療前，應充分告知患者子宮內膜增生、不典型增生甚至癌變的風險，并根據(jù)患者情況進行風險評估，給予相應的隨訪方案?；颊咴谟盟庍^程中出現(xiàn)異常子宮出血，或隨訪過程中內膜厚度高于臨界值，應建議行宮腔鏡檢查或診斷性刮宮術，以明確內膜病變，并根據(jù)內膜情況進行相應的處理。

作者貢獻聲明邵書銥論文撰寫和修訂，制表。張英論文構思和撰寫。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。