胡曉靜 王春宇（綜述） 張成強 賈品 黃國英，5△（審校）

（1國家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 上海 201102；2北京軒宇信息技術(shù)有限公司 北京 100190；3北京控制工程研究所 北京 100190；4復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 上海 200011；5上海市出生缺陷防治重點實驗室 上海 201102）

先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）簡稱先心病，由心臟發(fā)育異常所致，是我國最常見的先天畸形。據(jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布的《中國出生缺陷報告（2012）》顯示，圍產(chǎn)期先心病發(fā)生率呈上升趨勢，連續(xù)居出生缺陷首位［1］，約占出生缺陷的27%［2］。若沒有及時診治，患兒會有循環(huán)衰竭的危險，導(dǎo)致休克和酸中毒，甚至威脅生命，增加外科手術(shù)的死亡率。據(jù)報道，如果未能及時診治，20%～30%的先心病患兒在嬰兒期死亡［3-4］，而延誤或漏診與病死率、病殘率有顯著聯(lián)系［5-6］。研究發(fā)現(xiàn)，危重先心?。╟ritical congenital heart disease，CCHD）患兒出生后往往因早期沒有癥狀而未被及時發(fā)現(xiàn)［7］；越早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，預(yù)后效果越好，并能有效降低嬰兒死亡率及其相關(guān)的長期社會和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此，對新生兒開展先心病篩查具有重要意義。

新生兒先心病“雙指標(biāo)”篩查方案2011年以來，本課題組先后開展了兩項大樣本、前瞻性、多中心研究，提出了“雙指標(biāo)”篩查方案［7］，即采用“心臟雜音聽診結(jié)合脈氧測定（pulse oximetry，POX）”對出生后6～72 h的新生兒進(jìn)行先心病篩查，判斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）陰性：心音為2/6級以下，任意側(cè)肢體POX≥95%、上下肢POX差值＜3%；（2）陽性：心音為2/6級及以上，并滿足以下3條中任一條：①右手或任意腳POX＜90%；②右手或任意腳連續(xù)2次測量（間隔2～4 h）POX均為90%～94%；③右手和任意腳連續(xù)2次測量（間隔2～4 h）POX差值均＞3%。該方案篩查新生兒危重癥先心病的敏感度為91.22%、特異度為98.89%。2016年4月，“雙指標(biāo)”篩查方案在上海全市推廣。2017年上海市共篩查新生兒19.74萬人（篩查率99.16%），確診先心病691人，及時有效治療危重癥先心病患兒100多人。2018年7月，國家衛(wèi)健委發(fā)布《全國出生缺陷綜合防治方案》［8］，將新生兒先心病篩查納入我國新生兒疾病篩查譜，“雙指標(biāo)”篩查方案在全國推廣。截至2019年底，我國已有28個省份啟動了新生兒先心病篩查項目。

“雙指標(biāo)”篩查法中POX及其檢測技術(shù)現(xiàn)狀

臨床實踐中，脈氧測定儀可對動脈血氧飽和度進(jìn)行簡單、無創(chuàng)、合理、準(zhǔn)確的估計，成為臨床患者評估和監(jiān)測的革命性技術(shù)，已廣泛應(yīng)用于兒科POX測定。POX測定采用光電容積法，即利用氧合血紅蛋白HbO2和脫氧血紅蛋白Hb對紅光（約660 nm波長）和紅外光（約940 nm波長）的吸收不同，通過各制造商的專用校準(zhǔn)算法［9］，將吸收比轉(zhuǎn)換為POX值，其準(zhǔn)確性與算法可靠性、復(fù)雜性及微控單元（micro controller unit，MCU）的速度及質(zhì)量密切相關(guān)。雖然大多數(shù)制造商聲稱均值（偏差）≤2%，標(biāo)準(zhǔn)差（精度）為≤4%［10］，但一般是針對POX≥80%的受試者；POX＜80%時，脈氧測定儀的性能顯著下降［11］。

運動偽差、灌注不良、電磁干擾等是影響脈氧測定儀精度的3個主要因素。（1）運動偽差是脈氧測定儀最常見的誤差要素。由于光吸收的正常搏動成分（動脈）不超過總吸收能量的5%，任何改變剩余吸收部分的搏動（尤其是靜脈血引起的搏動）都會影響信噪比，并使POX低于真實值［12］。（2）測量部位足夠的動脈搏動對于區(qū)分真實信號和背景噪聲至關(guān)重要。低灌注狀態(tài)，如低心輸出量、休克、低體溫、血管收縮、動脈閉塞或血壓袖帶充氣期間，可能損害脈氧測定儀功能和準(zhǔn)確性［13-14］。（3）脈氧測定儀還易受到電磁干擾，比如，手機的電磁能量就有可能對其產(chǎn)生干擾，導(dǎo)致讀數(shù)錯誤［15］。

目前的脈氧測定儀一般為單通道采集，且有線纜連接。而對于新生兒先心病“雙指標(biāo)”篩查，一方面操作繁瑣，需要依次采集右手和任意腳雙部位POX值，另一方面，在將探頭移除或固定到被測部位時，線纜連接容易造成纏繞，甚至危害到新生兒。

“雙指標(biāo)”篩查法中心臟雜音聽診技術(shù)現(xiàn)狀心音是伴隨心臟的收縮和舒張而周期出現(xiàn)的隨機非平穩(wěn)信號，是反映心血管系統(tǒng)狀態(tài)的一項重要生理信息。時域方面，通常分為第一心音（S1）、第二心音（S2）、第三心音（S3）和第四心音（S4），其中S1和S2較易聽到，常作為心音分割的定位基礎(chǔ)。頻域方面，正常心音的頻率范圍一般為10～200 Hz，且各成分相互疊加［16］。正常情況下，血液呈層流狀態(tài)，血流不發(fā)出聲音。但當(dāng)心臟或心血管結(jié)構(gòu)異常、血液動力學(xué)改變或血黏度變化，層流變?yōu)橥牧骰蜾鰷u沖擊心壁或血管壁等，使之振動，即產(chǎn)生雜音。長期臨床經(jīng)驗表明［17］，心臟雜音的時域強度和形狀、出現(xiàn)時機、頻域性質(zhì)等參數(shù)均與某種心血管病癥有關(guān)。而傳統(tǒng)上常依據(jù)1933年Freeman和Levine的研究，用Ⅰ～Ⅵ級來區(qū)分雜音的強度和響度［18］，并分析相關(guān)病癥［19］。但該方法帶有一定的主觀性，一般由醫(yī)師依據(jù)自身經(jīng)驗進(jìn)行判斷，限制了心音作為臨床檢測手段的有效性、普遍性和客觀性。

心音信號數(shù)字化分析與識別技術(shù)受到國內(nèi)外政府和學(xué)術(shù)界的廣泛重視。國際上，歐盟支持的PASCAL（Pattern Analysis，Statistical Modelling and Computational Learning）組織將心音分類作為2012年度的挑戰(zhàn)任務(wù)之一；美國哈佛-麻省理工衛(wèi)生科學(xué)及技術(shù)部（Harvard-MIT Program of Health Sciences and Technology，HST）組織的PhysioNet/CinC Challenge將心臟雜音識別作為2016年度挑戰(zhàn)任務(wù)［20］；將計算機技術(shù)應(yīng)用到生物醫(yī)療領(lǐng)域也是IEEE（The Institute of Electrical and Electronics Engineers）在2014年指出的未來十大研究趨勢之一。我國《國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006—2020年）》提出了研究心腦血管等疾病的早期預(yù)警和診斷、危險因素早期干預(yù)等關(guān)鍵技術(shù)的研究目標(biāo)。為實現(xiàn)此目標(biāo)，必須基于計算機的生理信號數(shù)字處理方法。

一般來說，心音信號數(shù)字化分析與識別包括前處理、分割和分類3個步驟［21］：

心音信號前處理心音是微弱的生理信號，在采集過程中會受到環(huán)境噪音、工頻噪音、摩擦音及呼吸音等影響，需要在特征參數(shù)提取之前，對采集的心音信號進(jìn)行濾波及降噪處理。最早時通過數(shù)字濾波器，即設(shè)置低通濾波器，但該方法在濾去高頻噪音的同時，也會減弱或損失心音的高頻有效成分，特別是預(yù)示心血管疾病的雜音成分。與傳統(tǒng)Fourier變換、Gabor變換相比，小波變換在時域和頻域均具有細(xì)化局部特征的能力，特別適合心音等非穩(wěn)定信號的分析。小波閾值去噪主要分為小波多尺度分解、各尺度小波系數(shù)的量化閾值處理和小波重構(gòu)等3個步驟。為達(dá)到滿意的去噪效果，小波算法中的所有參數(shù)的確定和選擇都非常重要，如小波基函數(shù)［22］、分解層數(shù)、閾值函數(shù)等。小波基函數(shù)中，dbN、symN、coifN等較為常用；閾值函數(shù)中，可選擇局部極大閾值法、全局閾值法、自適應(yīng)閾值法等；而分解層數(shù)則涉及到計算量及去噪效果的平衡，一般選擇4～7層。目前關(guān)于心音信號的小波去噪研究均圍繞這3個方面開展，但并未形成通用的選擇理論或原則，各學(xué)者均根據(jù)各自的研究目的進(jìn)行選擇。

心音信號分割心音分割，即進(jìn)行S1、S2、收縮期和舒張期等劃分，進(jìn)而為特征提取、心音分類和分析奠定基礎(chǔ)。在初期，因心電圖與心音圖同步，有研究［23］采用心電圖作為心音圖分割的參考信號，但喪失了心音聽診的便利性，故大部分分割算法研究均無參考信號。典型的分割算法主要有：（1）基于包絡(luò)，即采用技術(shù)手段獲得心音的包絡(luò)信號來實施分割，其中香農(nóng)能量包絡(luò)（Shannon Energy Envelop）算 法［24］和 基 于 希爾 伯 特 變 換 的（Hilbert Transform）算法［25］應(yīng)用最廣泛，還有心音特征波形（Cardiac Sound Characteristic Waveform，CSCW）提?。?6］和平方能量包絡(luò)（Squared-Energy Envelope）算法等；（2）基于特征，即通過計算心音信號的特征參數(shù)來實施分割，如基于幅值特征［27］、頻域特征、相位特征［28］、周期特征、復(fù)雜度特征、多層小波系數(shù)特征［29］、高階統(tǒng)計量特征等；（3）機器學(xué)習(xí)算法，即采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和其他非線性分類器提取相關(guān)特征，如延時神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、多層感知神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)［30］、k均值聚類、動態(tài)聚類［31］、無監(jiān)督學(xué)習(xí)算法等；（4）隱式馬爾科夫模型（Hidden Markov Model，HMM）算法［32-34］，針對信號噪聲的魯棒性較好，對大樣本量和實際噪聲情況處理情境具有較好的有效性。

心音信號分類信號分類即進(jìn)行雜音辨別，并將雜音與對應(yīng)的器質(zhì)性病變建立關(guān)系，從而實現(xiàn)心血管疾病篩查和（輔助）診斷。自Gerbarg在1963年首次提出基于閾值法實現(xiàn)兒童風(fēng)濕性心臟病輔助診斷以來，心音自動識別已發(fā)展50余年，但識別精度的提高仍是一個永恒的主題。目前典型的心音分類識別方法主要基于以下算法：（1）人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Artificial Neural Network，ANN）算法，其應(yīng)用最為廣泛，需不同的信號特征作為輸入，如小波特征［35］、時域特征［36］、頻域特征、復(fù)雜度特征和時頻域特征等，以小波特征最為常用；（2）支持向量機（Support Vector Machine，SVM）算法［37-39］，與ANN算法類似，SVM也是一種有監(jiān)督的機器學(xué)習(xí)算法，也可采用與ANN類似的特征量作為輸入；（3）HMM算法［40］，可采用心音信號后驗概率或所提取的特征對HMM進(jìn)行訓(xùn)練，以區(qū)分健康和患病的心音信號。作為分割算法，該算法在心音識別中的應(yīng)用潛力尚未得到充分研究；（4）聚類算法［41-42］，即k最近鄰（k-Nearest Neighbours，kNN）算法，該算法最簡單易用，適用面廣，且在大樣本時具有很高的準(zhǔn)確度。

歷經(jīng)數(shù)十年的研究，國內(nèi)外學(xué)者在心音信號的前處理、分割、分類等3個方面，取得了較好的識別和分類效果。但前期研究發(fā)現(xiàn)，新生兒先心病心音聽診存在以下問題：（1）誤診。因為正常的生理改變，新生兒和嬰兒期可能會產(chǎn)生正常的生理性心臟雜音，其中0.6‰～4.2‰會被誤認(rèn)為心臟病［43］。（2）漏診。雖然大部分雜音（約54%）具有病理基礎(chǔ)，也有約一半的新生兒聽診無雜音而可能被漏診［43］。（3）同質(zhì)化差。聽診準(zhǔn)確性和效率受人類聽覺感知能力、醫(yī)師水平和經(jīng)驗等主觀因素的限制，且新生兒的心臟雜音區(qū)別于兒童和成人，聽診難度大。（4）對于醫(yī)療及生活環(huán)境中的心音采集及識別缺乏系統(tǒng)性、針對性研究，大多集中于算法的理論研究，缺乏實際應(yīng)用報道。（5）缺乏通用、權(quán)威、全面的數(shù)據(jù)庫［44］，以供各類算法進(jìn)行比對，各研究相對獨立，對采集環(huán)境和參數(shù)、方法缺乏系統(tǒng)、客觀評定。這些都對雙指標(biāo)的進(jìn)一步推廣和應(yīng)用提出了挑戰(zhàn)。

針對心音聽診，目前市場上已銷售但尚未普遍應(yīng)用的產(chǎn)品有：墨爾本大學(xué)針對兒童肺炎檢測和初步診斷的“StethCloud”系統(tǒng)、美國Thinkslabs Medical公司開發(fā)的數(shù)字聽診器The One、美國加州Eko Devices公司研發(fā)的Eko Core智能聽診設(shè)備、成都蘿卜科技旗下的蘿卜智能聽診器、上海拓蕭智能科技有限公司的ChildCare云聽智能聽診器、我國西安交大基于微流控技術(shù)和手機APP推出的心血管即時檢測系統(tǒng)［45］等（圖1）。此外，我國重慶大學(xué)皮喜田團(tuán)隊［46］和南京郵電大學(xué)成謝鋒團(tuán)隊［47］從單機到系統(tǒng)、從算法到產(chǎn)品進(jìn)行了系統(tǒng)研發(fā)，但均停留在學(xué)術(shù)報道層面，未見市場應(yīng)用和推廣。重慶大學(xué)研制的電子聽診器系統(tǒng)基于電容式傳聲器采集心音，結(jié)合藍(lán)牙、OLED、SD卡等方式實現(xiàn)心音信號的存儲、傳輸和回放，并基于PC實現(xiàn)心音智能分析和數(shù)據(jù)庫管理；南京郵電大學(xué)針對先心病篩查，設(shè)計了四通道聽診器，可同時監(jiān)聽4個聽診區(qū)域，提高了操作效率。這兩種系統(tǒng)均有待臨床驗證和完善。

圖1 智能心音聽診器系統(tǒng)Fig 1 Intelligent stethoscope systems for heart sounds

新生兒先心病“雙指標(biāo)”智能篩查儀目前，“雙指標(biāo)”篩查主要依靠人工采用脈氧測定儀依次進(jìn)行雙部位脈氧測定和心臟雜音聽診，不僅操作繁瑣，而且脈氧測定領(lǐng)域需要進(jìn)一步提高精度，心臟雜音聽診領(lǐng)域受人主觀因素和環(huán)境干擾的影響。我國是世界上最大的發(fā)展中國家，毎年新生兒出生人數(shù)約為1 600萬，對于年分娩量上萬的產(chǎn)院來說“雙指標(biāo)”篩查工作量仍然很大?！半p指標(biāo)”中無論POX測定技術(shù)還是心臟雜音聽診技術(shù)都需要經(jīng)過培訓(xùn)和不斷學(xué)習(xí)，新生兒的心臟雜音聽診技術(shù)更是較難掌握，從而影響了在中低收入地區(qū)的新生兒先心病篩查的規(guī)范性和準(zhǔn)確性。隨著人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，研發(fā)一款新生兒先心病的智能化、自動化篩查儀，可有效推動和解決我國新生兒先心病篩查問題。

本課題組自2019年8月起就開展了新生兒先心病“雙指標(biāo)”智能篩查儀樣機的研制，目前已初步實現(xiàn)了雙部位血氧和心音的同步、自動化采集和智能化識別，為最終實現(xiàn)新生兒先心病“雙指標(biāo)”篩查的集成化、自動化、智能化、同質(zhì)化奠定了基礎(chǔ)。篩查儀如圖2，心音信號的處理結(jié)果如圖3。

圖2 新生兒先心病“雙指標(biāo)”篩查儀Fig 2“Dual-index”intelligent screening device for neonatal congenital heart disease

圖3 不正常（上圖）和正常（下圖）心音信號處理Fig 3 Processing for abnormal（above）and normal（below）heart sound

自2020年5月起，本項目組對該篩查儀進(jìn)行了小范圍的臨床驗證，采集了103例新生兒的先心篩查數(shù)據(jù)，其中正常41例、異常62例，但出生時間未限定于6～72 h，而是均為生后2～28天。該篩查儀的篩查靈敏度為94.55%（95%CI：85.15～98.13），特異度為79.17%（95%CI：65.74～88.27），陽性預(yù)測值為83.87%（95%CI：72.79～91.00），陰性預(yù)測值為92.68%（95%CI：80.57～97.48）。目前篩查儀正在進(jìn)行算法升級，將開展大規(guī)模臨床測試和驗證。

結(jié)語“雙指標(biāo)”法的提出對于新生兒先心病的及時診斷、有效降低嬰兒死亡率及疾病相關(guān)的長期社會和醫(yī)療負(fù)擔(dān)具有重要意義，但現(xiàn)有技術(shù)和商用儀器在精確度、集成度、智能化等方面存在諸多不足，且對醫(yī)師的技能水平和工作強度要求較高，影響了“雙指標(biāo)”法的推廣和效能發(fā)揮。為此，本課題組在國內(nèi)外首次自主開展了新生兒先心病“雙指標(biāo)”智能篩查儀的研制，后續(xù)將在大樣本中進(jìn)行臨床驗證并優(yōu)化算法后，可應(yīng)用于全國新生兒先心病的篩查工作中，有利于規(guī)范篩查技術(shù)、提高篩查準(zhǔn)確性、降低培訓(xùn)成本，并最終實現(xiàn)新生兒先心病“雙指標(biāo)”篩查過程的集成化、自動化、智能化、同質(zhì)化。促進(jìn)“雙指標(biāo)”法在我國特別是農(nóng)村及欠發(fā)達(dá)地區(qū)的推廣和應(yīng)用，為提升我國新生兒人口質(zhì)量，進(jìn)而為實現(xiàn)我國“十四五”規(guī)劃中人均壽命提高1歲的偉大愿景作出貢獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)聲明胡曉靜，王春宇數(shù)據(jù)采集、統(tǒng)計和分析，圖片制作，論文撰寫。張成強，賈品數(shù)據(jù)采集，論文修訂。黃國英論文構(gòu)思、撰寫和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。