馬力 羅劍鈞 顏志平 張雯 張子寒 楊敏捷 李長煜 周永杰 莊志泉 周長武 馬婧嶔△

（1上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032；2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科，3放射科 上海 200032）

肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是評估竇性肝硬化門靜脈壓力梯度（portal venous pressure gradient，PPG）最常用的參數(shù)［1-3］。它是肝靜脈楔壓（wedged hepatic venous pressure，WHVP）和 游 離 肝 靜 脈 壓（free hepatic venous pressure，F(xiàn)HVP）的差值［4］。HVPG被廣泛應(yīng)用于預(yù)測竇性肝硬化臨床失代償和門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥［5-6］，其診斷和預(yù)后價(jià)值建立在其測量的準(zhǔn)確性上［7-10］。2015年BavenoⅥ共 識 提 出HVPG≥10 mmHg即可診斷臨床顯著性門靜脈高壓（clinically significant portal hypertension，CSPH），提示此類患者開始出現(xiàn)門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥［11］。HVPG≥12 mmHg預(yù)示靜脈曲張破裂出血的可能。當(dāng)HVPG≥16 mmHg時(shí)，患者靜脈曲張破裂出血的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。HVPG≥20 mmHg是代償性肝硬化患者不良結(jié)局（早期和頻繁的臨床失代償）的獨(dú)立預(yù)測因素［12］，并預(yù)示靜脈曲張破裂出血患者治療失敗和死亡率增加［11-12］。而HVPG較基線降低20%或降至＜12 mmHg可顯著降低并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［13］。因此，當(dāng)HVPG的測量誤差＞4 mmHg時(shí)將嚴(yán)重影響對臨床結(jié)果的判斷和對治療的評價(jià)。

臨床實(shí)踐中對HVPG的測量不可避免地存在肝 內(nèi) 靜 脈 分 流（intrahepatic veno-venous shunt，IHVS）的干擾。由于導(dǎo)管尖端和門靜脈系統(tǒng)間向肝靜脈分流的異常流出道，大約三分之一肝硬化患者的HVPG測量值可能并不準(zhǔn)確［14］。Groszmann等［15］認(rèn)為肝靜脈間引流使WHVP被嚴(yán)重低估。Monroe等［16］在對兒童的WHVP造影中發(fā)現(xiàn)三分之一存在肝靜脈間側(cè)支分流，并使HVPG顯著下降。目前尚無關(guān)于IHVS及其嚴(yán)重性影響HVPG的量化報(bào)道。

血管造影參數(shù)成像（angiographic parameter imaging，API）已在血管造影評估以及神經(jīng)血管內(nèi)介入和外周動脈疾病治療方面得到成功應(yīng)用［17-18］。雖然基于數(shù)字減影血管造影術(shù)（digital subtraction angiography，DSA）的彩色像素編碼技術(shù)在靜脈造影術(shù)中的應(yīng)用仍然有限，但是API可以量化靜脈造影過程中的血流動力學(xué)變化。本研究旨在通過API定量分析IHVS對HVPG測量的影響，并與經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）中測定的直接門靜脈壓（portal venous pressure，PVP）進(jìn)行比較。

資料和方法

患者選擇本研究是一項(xiàng)單中心回顧性隊(duì)列研究，得到復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并獲得所有患者的知情同意。本研究回顧性分析了2015年1月至2020年11月我院收治的330例竇性肝硬化行TIPS術(shù)治療患者臨床資料，最終納入259例（圖1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：一線治療失?。ǚ沁x擇性β受體阻滯劑和內(nèi)鏡下套扎）或被認(rèn)為不適合行內(nèi)鏡下套扎治療以預(yù)防復(fù)發(fā)性靜脈曲張破裂出血的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：非竇性門靜脈高壓；肝臟惡性腫瘤病史；門靜脈血栓形成并造成血流動力學(xué)的改變。

圖1 患者納入過程的流程圖Fig 1 Flow diagram of patient enrollment process

HVPG和PVP的測量術(shù)前行64層螺旋CT靜脈增強(qiáng)造影和血管超聲檢查，以保證下腔靜脈、肝靜脈、肝內(nèi)門靜脈和頸靜脈通暢，同時(shí)用來判斷是否存在自發(fā)的門體分流和腹水。

頸靜脈穿刺成功后，用4F的豬尾導(dǎo)管（美國庫克公司）測量右心房和下腔靜脈的壓力。將4F眼鏡蛇導(dǎo)管（美國庫克公司）插入肝靜脈后，用與壓力傳感器相連的順應(yīng)性5F Fogarty球囊導(dǎo)管（美國愛德華生命科學(xué)公司）與之替換。將球囊導(dǎo)管尖端置于肝右靜脈或肝中靜脈距下腔靜脈1～3 cm處［15，19-20］，并在右心房水平對傳感器進(jìn)行調(diào)零。暫不充盈球囊，當(dāng)導(dǎo)管在肝靜脈中自由浮動時(shí)測量游離肝靜脈壓（free hepatic venous pressure，F(xiàn)HVP）。接著，用稀釋的造影劑充盈球囊，直至球囊完全閉塞靶靜脈時(shí)測量WHVP。測量結(jié)束后，使用功率注射器以2 mL/s注射5mL碘普羅胺造影劑（優(yōu)維顯300，德國拜耳股份公司），對閉塞的肝靜脈進(jìn)行靜脈造影，以檢查球囊是否完全閉塞（圖2A）。在1～2支不同的肝靜脈進(jìn)行至少3次FHVP和WHVP的測量后取平均值。

圖2 WHVP和直接PVP的測量Fig 2 Measurement of WHVP and direct PVP

使用RUPS-100系統(tǒng)（美國庫克公司）成功穿刺門靜脈后，立即將4F豬尾導(dǎo)管插入門靜脈主干，并在支架置入前測量直接PVP（圖2B）。壓力測量應(yīng)在計(jì)數(shù)穩(wěn)定后持續(xù)測量1 min，并記錄各部分的測定值。HVPG為WHVP和FHVP的 差 值，為 了 與HVPG進(jìn)行比較，則將PPG定義為PVP與FHVP的差值。

IHVS的定義和分型WHVP造影呈典型的楔形圖案，且不與任何其他肝靜脈交通（圖2A）。如發(fā)現(xiàn)球囊周圍有引流靜脈，則應(yīng)將球囊移至更遠(yuǎn)的位置或移至另一肝靜脈，再重復(fù)測量。肝內(nèi)引流靜脈是指至少一支肝靜脈與楔壓造影下的肝靜脈在肝竇水平的交通，且不受球囊導(dǎo)管位置調(diào)節(jié)的影響。根據(jù)引流靜脈的數(shù)量和血管造影參數(shù)成像的評估，將IHVS分為3類。

通過API計(jì)算靜脈的引流強(qiáng)度和速度。基于二維DSA采集的前后位WHVP造影圖像，利用彩色編碼DSA軟件（Infinix Elite，日本佳能醫(yī)療系統(tǒng)公司）完成所有數(shù)據(jù)測量。明確每個(gè)像素從對比劑注射到最大對比度峰值出現(xiàn)的時(shí)間延遲，并將時(shí)間延遲轉(zhuǎn)換成從紅色（早期最大濃度）到藍(lán)色（晚期最大濃度）的特定顏色區(qū)間。將參考區(qū)域（regions of reference，ROR）定位于球囊尖端，感興趣區(qū)（regions of interest，ROI）定位于DSA上引流靜脈與下腔靜脈的交界處。對于選定的ROI，時(shí)間強(qiáng)度值可以表現(xiàn)為對比劑隨時(shí)間充盈的曲線圖。評估ROR和ROI上所有像素的累積像素值，即曲線下面積（AUC），并計(jì)算ROI/ROR。如果ROI＞1，則將所有ROI的AUC相加后計(jì)算ROI/ROR。

輕度IHVS定義為單支引流靜脈且ROI/ROR＜0.5（圖3），中度IHVS定義為單支引流靜脈且ROI/ROR＞0.5或多條引流靜脈且ROI/ROR＜0.5（圖4），重度IHVS則定義為多支引流靜脈伴ROI/ROR＞0.5（圖5）。

圖3 竇性肝硬化門脈高壓患者伴輕度IHVSFig 3 Mild IHVS in patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension

圖4 竇性肝硬化門脈高壓患者伴中度IHVSFig 4 Moderate IHVS in patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension

圖5 竇性肝硬化門脈高壓患者伴重度IHVSFig 5 Several IHVS in patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Stata 15.1軟件作統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用Bonferroni法。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本研究共納入259例患者，其中男182例，女77例，患者年齡為21～78歲，平均年齡（54.7±12.5）歲（表1）。慢性乙型肝炎感染是肝硬化的主要原因（83.3%），其次為酒精性肝硬化和慢性丙型肝炎感染。其中124例（47.9%）有腹水史，112例（43.2%）存在自發(fā)性門體分流。

表1 竇性肝硬化門脈高壓患者的基線水平Tab 1 Baseline characteristics of patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension ［±s or n（%）］

表1 竇性肝硬化門脈高壓患者的基線水平Tab 1 Baseline characteristics of patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension ［±s or n（%）］

HBV：Hepatitis B virus-related cirrhosis；ALC：Alcoholic liver cirrhosis；HCV：Hepatitis C virus-related cirrhosis；SPSS：Spontaneous portosystemic shunt；SCr：Serum creatinine；PT：Prothrombin time.

Variables Sex（male）Age（y）Etiology HBV ALC HCV SPSS Ascites Total bilirubin（μmol/L）Albumin（g/L）SCr（μmol/L）Sodium（mmol/L）PT（s）Platelet count（109/L）Child-Pugh score All（n=259）182（70.3）54.7±12.5 Non-IHVS group（n=165）115（69.7）55.9±12.3 IHVS group（n=94）67（71.3）52.6±12.9 t/χ2 0.0715 1.2219 4.3019 P 0.825 0.225 0.116 217（83.8）23（8.9）19（7.3）112（43.2）124（47.9）20.2±13.9 36.9±5.7 70.3±23.3 141.2±2.8 14.4±1.6 67±40.6 6.2±1.1 138（83.6）18（10.9）9（5.5）70（42.4）74（44.8）21.9±15.8 37.1±6.1 69.5±22.7 141.3±2.7 14.5±1.8 69.4±43.4 6.2±1.1 79（84）5（5.3）10（10.6）42（44.7）50（53.2）16.8±8.4 36.7±4.9 71.9±24.8 141.0±2.9 14.3±1.4 62.7±35.2 6.2±1.0 0.724 0.196 0.115 0.752 0.671 0.587 0.435 0.471 0.924 0.1242 1.6703 1.5947 0.3174-0.4270 0.5454 0.7847 0.7249-0.0952

259例患者中，165例（63.7%）無IHVS的患者在WHVP造影中表現(xiàn)為典型的肝竇樣，其余94例（36.3%）IHVS患者按上述IHVS的分類標(biāo)準(zhǔn)分為3個(gè)亞組：輕度30例（11.6%），中度26例（10.0%），重度38例（14.7%）。

平均右心房壓力、下腔靜脈壓力、FHVP、PVP、PPG在有無IHVS患者之間（表2）以及IHVS患者3個(gè)亞組之間（表3）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IHVS患者的平均WHVP和HVPG明顯低于無IHVS患者（WHVP：P＜0.001，HVPG：P＜0.001）。亞組間比較，輕中度IHVS患者的平均WHVP和HVPG均顯著高于重度IHVS患者（WHVP：P＜0.001，HVPG：P＜0.001）。

表2 竇性肝硬化門脈高壓患者組間各部分平均壓力的比較Tab 2 Comparison of mean pressure of patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension（mmHg，±s）

表2 竇性肝硬化門脈高壓患者組間各部分平均壓力的比較Tab 2 Comparison of mean pressure of patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension（mmHg，±s）

RA：Right atrium；IVC：Inferior vena cava；FHVP：Free hepatic vein pressure；WHVP：Wedged hepatic vein pressure；HVPG：Hepatic vein pressure gradient；PVP：Portal vein pressure；PPG：Portal vein pressure gradient.1 mmHg=0.133 kPa.

Variables t P All（n=259）3.47±2.74 5.23±3.07 6.07±3.05 22.43±8.56 16.36±7.46 27.86±7.23 21.80±7.23 Non-IHVS group（n=165）3.50±2.94 5.30±3.30 6.14±3.31 24.89±8.44 18.75±7.30 26.82±6.94 20.68±6.56 IHVS group（n=94）3.41±2.39 5.09±2.66 5.94±2.58 18.13±7.01 12.19±5.77 29.69±7.45 23.75±8.01 0.878 0.759 0.763＜0.001＜0.001 0.073 0.055 RA IVC FHVP WHVP HVPG PVP PPG 0.1534 0.3073 0.3026 3.8404 4.3623-1.8133-1.9470

表3 伴肝內(nèi)脈分流患者亞組間各部分平均壓力的比較Tab 3 Comparison of mean pressure among the 3 subgroups of patients with IHVS （mmHg，±s）

表3 伴肝內(nèi)脈分流患者亞組間各部分平均壓力的比較Tab 3 Comparison of mean pressure among the 3 subgroups of patients with IHVS （mmHg，±s）

Refer to Tab 2.IHVS：Intrahepatic veno-venous shunt.

Variables F P RA IVC FHVP WHVP HVPG PVP PPG Mild IHVS group（n=30）3.80±2.39 5.60±2.41 6.40±2.17 21.40±4.20 15.00±4.50 28.50±8.30 22.10±9.01 Moderate IHVS group（n=26）2.67±2.00 5.78±2.54 6.67±2.45 21.40±8.47 14.70±6.51 31.67±8.56 25.00±8.85 Several IHVS group（n=38）3.62±2.70 4.23±2.86 5.08±2.87 13.31±4.84 8.23±3.72 29.23±6.22 24.15±7.01 0.556 0.322 0.297 0.003 0.003 0.641 0.726 0.60 1.18 1.27 7.27 7.23 0.45 0.32

無IHVS患者的平均WHVP與PVP和平均HVPG與PPG之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖6A、圖7A）。輕 中 重 度IHVS患 者 的 平 均WHVP和HVPG均顯著低于平均PVP和PPG（圖6B～6D和7B～7D）。輕 度IHVS患 者 的 平 均WHVP和HVPG低 于PVP和PVG的 平 均 值7 mmHg（WHVP：P=0.027，HVPG：P=0.039；1 mmHg=0.133 kPa，下同），中度IHVS患者的差值為10 mmHg（WHVP：P=0.022，HVPG：P=0.013），重 度IHVS患者的差值為16 mmHg（WHVP：P＜0.001，HVPG：P＜0.001）。

圖6 竇性肝硬化門脈高壓患者平均WHVP和PVP的比較Fig 6 Comparison of mean WHVP and PVP in patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension

圖7 竇性肝硬化門脈高壓患者平均HVPG和PPG的比較Fig 7 Comparison of mean HVPG and PPG in patients with sinusoidal cirrhosis portal hypertension

討 論

對肝硬化患者測量HVPG的價(jià)值高度依賴于測量的準(zhǔn)確性。既往研究強(qiáng)調(diào)對FHVP和下腔靜脈或右心房壓力的測定［21-22］，本研究則著重于對PVP的精準(zhǔn)測量。本研究納入的研究對象為有被診斷為病毒性或酒精性的竇性肝硬化患者，36.3%（94/259）的患者伴有肝內(nèi)靜脈間引流。IHVS患者的平均WHVP和平均HVPG均顯著低于無IHVS患者（WHVP：P＜0.001，HVPG：P＜0.001）。這些結(jié)果與既往研究一致，即35%的患者在透視下表現(xiàn)為肝內(nèi)靜脈分流，HVPG值更低［14］。

對3種不同程度的IHVS進(jìn)一步分析表明，即使是輕度IHVS，其HVPG與直接PVP相比差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027）。而在中、重度IHVS患者中，實(shí)際PVP值更是被嚴(yán)重低估（中度：P=0.022，重度：P＜0.001）。

HVPG＞20 mmHg一直被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)治療（非選擇性β受體阻滯劑和內(nèi)鏡下套扎術(shù)）預(yù)防復(fù)發(fā)性靜脈曲張破裂出血失敗的高危因素，因此TIPS被推薦為HVPG＞20 mmHg患者的一線治療方案［23］。對于HVPG≤20 mmHg伴有IHVS的患者，應(yīng)通過經(jīng)頸靜脈或經(jīng)肝途徑直接測量PVP，以作出正確的二級預(yù)防判斷。

根據(jù)預(yù)后，將代償期肝硬化患者按HVPG是否＞10 mmHg分為臨床顯著性門靜脈高壓（clinically significant portal hypertension，CSPH）和臨床非顯著性門靜脈高壓（非CSPH）。對CSPH的代償性肝硬化患者，應(yīng)對失代償進(jìn)行頻繁且嚴(yán)格的篩查，并及早啟動降低門靜脈高壓的措施［11］。如果代償性肝硬化患者伴有IHVS，應(yīng)慎重判斷是否存在CSPH，因?yàn)榧词故禽p度IHVS，HVPG也比實(shí)際PVP低約7 mmHg。

API是一種定量成像方法，根據(jù)造影劑的達(dá)峰時(shí)間將二維DSA序列中連續(xù)的圖像轉(zhuǎn)換為單一的彩色編碼圖像。參數(shù)彩色編碼的應(yīng)用無需額外的X射線或造影劑，并且在工作站上顯示無需經(jīng)過大量重建，使得這些圖像可以在血管造影的過程中得到使用。將ROI定位于引流靜脈和下腔靜脈的交界處，是因?yàn)榧词褂卸鄺l引流靜脈，最終也會匯入下腔靜脈，而將ROR定位于球囊導(dǎo)管的尖端也比較便捷。使用ROI/ROR代替達(dá)峰時(shí)間作為指標(biāo)，是因?yàn)楸狙芯康闹攸c(diǎn)在引流靜脈的引流強(qiáng)度上，而不是引流速度上。另外，本研究對IHVS分類界限的判斷很大程度上是基于經(jīng)驗(yàn)的。

本研究的局限性在于：首先，較高的IHVS可能是因?yàn)樗谢颊叨继幱谕砥诟斡不氖Т鷥斊冢闻K結(jié)構(gòu)嚴(yán)重受損，尚不能確定這項(xiàng)研究的結(jié)論是否同樣適用于早期肝硬化患者。其次，只進(jìn)行了單一參數(shù)的定量分析，未來的研究將集中在不同參數(shù)的比較和檢驗(yàn)上。最后，這是一項(xiàng)單中心的回顧性研究，還需要更大的樣本量和前瞻性研究來驗(yàn)證結(jié)果。

綜上所述，對于肝內(nèi)靜脈引流的患者，HVPG可能大大低估了實(shí)際PVP值。對HVPG正?；騼H輕度升高的疑似門靜脈高壓癥患者，可使用門靜脈導(dǎo)管技術(shù)來測量實(shí)際PVP。

作者貢獻(xiàn)聲明馬力試驗(yàn)設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)采集、解釋和分析，論文撰寫。羅劍鈞試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施。顏志平論文審閱。張雯，張子寒，楊敏捷，李長煜試驗(yàn)實(shí)施。周永杰，莊志泉，周長武病例采集。馬婧嶔研究構(gòu)思和設(shè)計(jì)，論文修改。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。