杜雪 劉蘇 高燕 楊君君 張靜亞 劉健慧

（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院麻醉科 上海 200065）

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是手術(shù)麻醉后患者出現(xiàn)記憶力、執(zhí)行能力及定向力等方面的障礙，同時(shí)伴有社會(huì)活動(dòng)能力減退的一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。POCD屬于更名后“圍術(shù)期神經(jīng)功能障礙”（perioperative neurocognitive disorders，PND）的 研究范疇。老年人術(shù)后發(fā)生率為10%～54%［1-4］，對(duì)患者術(shù)后恢復(fù)及生活質(zhì)量影響大，給社會(huì)及家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，目前已經(jīng)成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題［5-6］。但迄今為止，POCD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，診斷主要依賴于一系列神經(jīng)心理學(xué)量表測(cè)試［7］，該方法耗時(shí)長(zhǎng)、主觀性強(qiáng)、患者配合度低。因此，當(dāng)用于大樣本的臨床研究以及繁忙的臨床工作時(shí)，該評(píng)估工具存在明顯不足［8］。

近年隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，特別是磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），以非侵入性測(cè)量神經(jīng)活動(dòng)及捕獲詳細(xì)的人類大腦圖像為特征［9］，不僅促進(jìn)了神經(jīng)精神疾病的解剖功能學(xué)研究，也為尋找POCD的客觀診斷標(biāo)準(zhǔn)帶來(lái)了新思路。非對(duì)比劑增強(qiáng)動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin-labeling，ASL）灌注成像可描述認(rèn)知完好的老年患者基線訪視時(shí)腦灌注的早期和細(xì)微變化，該信息可用于預(yù)測(cè)隨后認(rèn)知減退的早期階段［10］。目前，使用ASL評(píng)估POCD的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究旨在觀察比較老年P(guān)OCD患者術(shù)前局部腦血流（region cerebral blood flow，rCBF）變化，并進(jìn)一步研究其與患者神經(jīng)精神量表結(jié)果是否存在相關(guān)性。

資料和方法

研究對(duì)象本研究經(jīng)上海市同濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（ChiCTR-DDD-17010762），患者或其家屬簽署知情同意書(shū)。選取2017—2020年在上海市同濟(jì)醫(yī)院擇期行脊柱手術(shù)的患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65歲，（2）ASAⅠ～Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）簡(jiǎn)易精神量表（mini-mental tate examination，MMSE）評(píng)分＜20分或者診斷為輕度認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）；（2）先前存在神經(jīng)和/或精神疾?。ㄈ缗两鹕。?；（3）心臟和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管疾病史；（4）聽(tīng)覺(jué)障礙、視力或語(yǔ)言障礙，阻礙交流；（5）不適合MRI檢查的情況（如幽閉恐怖癥）；（6）無(wú)法配合術(shù)前和術(shù)后的認(rèn)知功能評(píng)估；（7）術(shù)中出血量＞600 mL；（8）手術(shù)時(shí)間＞6 h。根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生POCD將患者分為POCD組和非POCD組。

麻醉方法術(shù)前常規(guī)禁飲禁食，入室常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，開(kāi)放外周靜脈通路。麻醉誘導(dǎo)采用舒芬太尼（0.2～0.3 μg/kg）、依托咪酯（0.3 mg/kg）、順式阿曲庫(kù)銨（0.15 mg/kg）靜推，1 min后可視喉鏡引導(dǎo)下氣管內(nèi)插管。設(shè)置機(jī)械通氣參數(shù)為潮氣量8～10 mg/kg，呼吸頻率設(shè)置為10～12次/min，吸入氧流量為2 L/min，I：E 1∶2，吸入氧濃度40%～60%，其中呼氣 末 二 氧 化 碳（PETCO2）保 持 在（35±5）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）。麻醉維持采用靜吸復(fù)合麻醉，術(shù)中丙泊酚、瑞芬太尼持續(xù)微泵，根據(jù)麻醉深度輔助吸入七氟醚。術(shù)中備用阿托品與麻黃堿調(diào)控血壓與心率；另外根據(jù)腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）調(diào)節(jié)麻醉深度，維持在40～60。術(shù)后進(jìn)行患者自控靜脈鎮(zhèn)痛；我們用0～10的視覺(jué)模擬評(píng)分（0表示沒(méi)有疼痛，10表示能想象到的最疼的疼痛）來(lái)評(píng)估患者術(shù)后疼痛。

認(rèn)知功能評(píng)定經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的評(píng)估者分別在術(shù)前1天及術(shù)后7天由同一評(píng)估者對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定，進(jìn)行評(píng)定時(shí)需要在安靜的房間且只有患者及評(píng)估者在場(chǎng)，且評(píng)估者對(duì)患者的病情及檢查結(jié)果不知情。評(píng)定方法包括簡(jiǎn)易精神量表（Mini-Mental State Examination，MMSE），蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA），連線測(cè)試（Trail Making Test，TMT），雷伊聽(tīng)覺(jué)語(yǔ)言學(xué) 習(xí) 測(cè) 試（Rey Auditory Verbal Learning Test，AVLT），Stroop顏色單詞實(shí)驗(yàn)（Stroop Colour Word Test，STROOP），數(shù)字符號(hào)替換測(cè)試（Digit Symbol Substitution Test，DSST），本 頓線方向 判斷實(shí) 驗(yàn)（Judgment of Line Orientation Test，JLOT），視覺(jué)空間記憶測(cè)試（Brief Visuospatial Memory Testrevised，BVMT immediate and delayed），語(yǔ)義流暢性（Semantic Fluency Test，SFT），數(shù)字廣度測(cè)試（Digit Span Test，DST）。此外，術(shù)后每天直到出院當(dāng)天都會(huì)由一名專業(yè)培訓(xùn)的評(píng)估人員對(duì)患者進(jìn)行譫妄評(píng)估量表（Confusion Assessment Method，CAM）評(píng)估［11-12］。

POCD診斷標(biāo)準(zhǔn)采用ISPOCD研究協(xié)作組推薦的綜合評(píng)分法，即“Z計(jì)分法”。為排除神經(jīng)心理學(xué)的假陽(yáng)性率，排除學(xué)習(xí)效應(yīng)，收集20例正常參照人群，并測(cè)試出正常參照人群間隔相同時(shí)間內(nèi)每項(xiàng)測(cè)試的差值μ及標(biāo)準(zhǔn)差δ，將每個(gè)患者術(shù)前術(shù)后每個(gè)測(cè)試項(xiàng)目的差值x減去正常人群的對(duì)應(yīng)測(cè)試項(xiàng)目的差值μ，再與正常人群的平均標(biāo)準(zhǔn)差δ相除得出每個(gè)單項(xiàng)測(cè)試的Z值，即公式：Z=（x-μ）/δ。符合2個(gè)以上單項(xiàng)測(cè)試的|Z|值≥1.96，可定義為該患者發(fā)生了POCD。Z計(jì)分法是對(duì)總體認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，排除了封頂效應(yīng)。

MRI檢查及數(shù)據(jù)預(yù)處理我們使用同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院（中國(guó)上海）三維磁化制備的快速梯度回波（3D-mprage）序列，配備32通道頭線圈。所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者都在術(shù)前1天用3.0-T MRI掃描儀（Verio，德國(guó)Siemens公司）完成掃描。過(guò)程中患者取仰臥位，閉上眼睛，避免思考任何事情；在掃描前禁食至少4 h，掃描當(dāng)天禁止服用血管活性藥物。ASL使用背景抑制的2D采集脈沖式標(biāo)記ASL（pASL）序列獲得，標(biāo)記方法采用近端反轉(zhuǎn)控制偏共振效應(yīng)（proximal inversion with a control for off-resonance effects，PICORE）。具體參數(shù)如下：TR=3 500 ms，TE=15 ms，翻 轉(zhuǎn) 角 度90°；層 厚=3.5 mm，沒(méi)有層間距，F(xiàn)OV=224 mm×224 mm，矩陣=64×64，標(biāo)記時(shí)間=700 ms，標(biāo)記后延遲時(shí)間=1 800 ms，激勵(lì)次數(shù)=1，層數(shù)=33，總掃描時(shí)間=331 s，ASL成像采集91組圖像，其中一組為M0，其余90組為PASL圖像（包括成對(duì)的一組標(biāo)記像和控制像）。標(biāo)記像對(duì)流入的血液進(jìn)行標(biāo)記，控制像對(duì)流入血液進(jìn)行正反兩個(gè)方向標(biāo)記，即效果相當(dāng)于沒(méi)有標(biāo)記。用控制像減去標(biāo)記像即得到顱腦灌注圖。

使用全腦獲取高分辨率T1加權(quán)圖像三維腦容量成像MPRAGE序列，參數(shù)如下：TR=2 530 ms，TE=2.98 ms，倒置時(shí)間=450 ms，翻轉(zhuǎn)度=7°，層厚=1 mm，沒(méi)有層間距，F(xiàn)OV=256 mm×256 mm，矩陣大小=256×256，體素大小=1 mm×1 mm×1 mm，層數(shù)=192，總掃描時(shí)間=363 s。

使用基 于Matlab R13b的SPM8和ASLtbx工具包，腦成像工具包（DPABI，http：//www.restfmri.net）進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理和分析。使用基于SPM8（http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）的 工 具 箱ASLtbx對(duì)每個(gè)受試者進(jìn)行圖像預(yù)處理。處理步驟包括運(yùn)動(dòng)校正、配準(zhǔn)，空間平滑、去除顱外體素，CBF量化、部分體積校正和空間登記到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所（MNI）標(biāo)準(zhǔn)腦空間。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPM8軟件包對(duì)上述步驟得到的POCD患者組和正常對(duì)照組的標(biāo)準(zhǔn)化腦灌注圖像進(jìn)行統(tǒng)計(jì)建模及模型評(píng)估。以各受試者的年齡、性別為協(xié)變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，排除全腦灌注的個(gè)體差異。兩組間差異比較采用雙樣本t檢驗(yàn)。為控制統(tǒng)計(jì)分析的假陽(yáng)性比例，減少Ⅰ類錯(cuò)誤，采用高斯隨機(jī)場(chǎng)（Gauss random field，GRF）原理的FWE進(jìn)行多重比較校正，得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)（FWE群集級(jí)校正，P＜0.05；體素水平校正，P＜0.001）。

本研究使用SPSS 21.0（IBM，USA）對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料中，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以±s表示，而非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)間距（IQR）表示；分類數(shù)據(jù)以數(shù)字和百分比表示；組間分類數(shù)據(jù)的分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。定量資料分析采用雙樣本t檢驗(yàn)或Wilcoxon檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

選取ASL組間差異分析中獲得的聚類進(jìn)行臨床神經(jīng)精神量表的進(jìn)一步分析。提取聚類的CBF值，作為區(qū)域平均腦血流分布。對(duì)每個(gè)腦區(qū)進(jìn)行潛在混雜因素調(diào)整后，使用SPSS 21.0對(duì)CBF和NPT評(píng)分進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

患者的基本臨床特征本研究初始納入83例患者，13例患者因MMSE＜20分而排除，5例患者因無(wú)法耐受核磁噪音而拒絕行MRI檢查，4例患者因檢查中劇烈頭動(dòng)而排除，2例患者因術(shù)中出血量＞600 mL而排除，3例患者手術(shù)時(shí)間＞6 h而排除。6例患者因術(shù)后拒絕配合認(rèn)知功能評(píng)定而剔除出本研究，最終納入50例患者，脊柱手術(shù)老年患者早期POCD發(fā)生率為11例（22%），具體見(jiàn)圖1?；颊叩囊话闾卣骱团R床特征見(jiàn)表1。POCD患者平均年齡為（68.0±2.4）歲，而NPOCD患者平均年齡為（71.0±5.5）歲，其他臨床特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 POCD組和NPOCD組的基本資料及臨床資料比較Tab 1 Comparison of demographics and clinical characteristics of POCD and NPOCD groups［n or median（IQR）］

圖1 試驗(yàn)流程圖Fig 1 Flow diagram for study assessments

影像學(xué)與量表結(jié)果與NPOCD組相比，POCD組術(shù)前MRI扣帶回CBF顯著降低（圖2）；扣帶回CBF與神經(jīng)精神量表JLOT、BVMT-D、DSTB的Z分的相關(guān)系數(shù)（r值）分別為-0.631、-0.480、-0.533，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖2 POCD組與NPOCD組術(shù)前扣帶回腦血流差異Fig 2 Differences in preoperative CBF in cingulate between POCD and NPOCD patients

討 論

近年來(lái)，MRI技術(shù)已成為研究POCD病因機(jī)制及發(fā)生發(fā)展的重要手段［9-10，13］，MRI在了解神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。其中ASL提供了主要血管和組織灌注情況，已成為各種認(rèn)知功能減退疾病的重要輔助診斷［14-18］。然而，使用ASL研究POCD的報(bào)道目前尚少，更缺乏ASL用于POCD的輔助診斷與神經(jīng)精神量表的相關(guān)性研究。本研究旨在觀察POCD患者術(shù)前CBF的變化及術(shù)前CBF與神經(jīng)精神量表結(jié)果的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與NPOCD患者比較，POCD患者術(shù)前MRI扣帶回腦CBF顯著降低，且與神經(jīng)精神量表結(jié)果之間有顯著的相關(guān)性。

POCD患者術(shù)前MRI扣帶回腦rCBF顯著降低扣帶回屬于邊緣系統(tǒng)，是情緒、行為和記憶的中心。它由一組復(fù)雜的結(jié)構(gòu)組成?？蹘Щ鼐哂薪Y(jié)構(gòu)與行為功能的復(fù)雜多樣性，因此與許多腦部疾病的發(fā)生都有密切關(guān)系［19］。

目前已有研究表明扣帶回的CBF下降與認(rèn)知功能受損密切相關(guān)。Yoshida等［20］報(bào)道在AD早期，扣帶回CBF就明顯減少。此外，Johnson等［17］也證明了從MCI轉(zhuǎn)化為AD的患者中扣帶回灌注是降低的。這些均表明，腦血流減少是早期認(rèn)知功能障礙的敏感標(biāo)志。我們觀察到，POCD組患者術(shù)前神經(jīng)心理測(cè)試評(píng)估表現(xiàn)正常，但是術(shù)前扣帶回的CBF卻已經(jīng)出現(xiàn)明顯下降，我們認(rèn)為這可能與神經(jīng)認(rèn)知儲(chǔ)備有關(guān)。由于不同個(gè)體的易感性、受教育程度和社會(huì)參與度不同，有些人可以代償性維持相對(duì)正常的認(rèn)知功能。Xekardaki等［21］發(fā)現(xiàn)由于神經(jīng)認(rèn)知儲(chǔ)備的激活，認(rèn)知功能退化患者雖然前期可以維持正常的認(rèn)知，但和MCI患者在基線水平具有相似的腦血流改變，說(shuō)明他們?cè)诖藭r(shí)已經(jīng)有腦血流灌注變化。因此我們推測(cè)：POCD的受試者雖然術(shù)前已出現(xiàn)扣帶回腦血流下降，但由于認(rèn)知儲(chǔ)備的原因能夠彌補(bǔ)CBF的變化，以維持正常的認(rèn)知功能狀態(tài)。但是，手術(shù)和麻醉可能加速POCD患者認(rèn)知儲(chǔ)備的耗竭，進(jìn)而出現(xiàn)認(rèn)知惡化。

術(shù)前扣帶回CBF與神經(jīng)精神量表結(jié)果之間具有顯著的相關(guān)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前扣帶回CBF與神經(jīng)精神量表JLOT、BVMT-D、DST-B結(jié)果具有顯著相關(guān)性；這3個(gè)量表廣泛應(yīng)用于兒童和成人的認(rèn)知評(píng)估，均側(cè)重評(píng)估記憶力或注意力。JLOT用來(lái)測(cè)量空間思維，是用于評(píng)估腦損傷患者右半球功能的臨床評(píng)估工具［22］；BVMT主要測(cè)試視覺(jué)空間學(xué)習(xí)和記憶任務(wù)；數(shù)字廣度測(cè)試（DST）評(píng)估注意力和記憶力。研究表明，扣帶回認(rèn)知亞區(qū)通過(guò)影響感覺(jué)或反應(yīng)選擇，調(diào)節(jié)注意或執(zhí)行功能，包括監(jiān)測(cè)競(jìng)爭(zhēng)、復(fù)雜運(yùn)動(dòng)控制、動(dòng)機(jī)、新奇、錯(cuò)誤監(jiān)測(cè)、工作記憶和認(rèn)知任務(wù)的預(yù)期等。由此看來(lái)，術(shù)前扣帶回CBF與神經(jīng)精神量表都可以用來(lái)評(píng)估POCD患者認(rèn)知功能（注意力、記憶力），且二者結(jié)果具有良好的相關(guān)性。

眾所周知，POCD的早期診斷具有重要意義，目前診斷主要依賴于神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。不同的研究人員對(duì)POCD的診斷應(yīng)用不同的量表和組合，缺乏準(zhǔn)確性，增加了誤診、漏診概率，并且可能過(guò)高估計(jì)了POCD的發(fā)生率，這不僅影響POCD患者的早期診斷和預(yù)后，也為POCD的研究帶來(lái)了困擾。本研究發(fā)現(xiàn)POCD組扣帶回CBF與神經(jīng)精神量表JLOT、BVMT-D、DST-B的Z分的具有顯著相關(guān)性。這3個(gè)量表應(yīng)當(dāng)是比較適合POCD隨訪研究的認(rèn)知測(cè)試。

綜上所述，老年P(guān)OCD患者術(shù)前MRI扣帶回腦CBF顯著降低，提示術(shù)前CBF值有助于老年手術(shù)患者早期POCD的預(yù)測(cè)；且CBF與神經(jīng)精神量表結(jié)果之間具有良好的相關(guān)性。

作者貢獻(xiàn)聲明杜雪論文構(gòu)思撰寫(xiě)和修訂，臨床數(shù)據(jù)采集。劉蘇，楊君君數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。高燕影像數(shù)據(jù)處理。張靜亞臨床數(shù)據(jù)采集。劉健慧臨床研究設(shè)計(jì)，論文指導(dǎo)。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。