何領(lǐng) 徐鯤 任明 陳晨 郭嵩 朱太陽 陳德軒 高國宇 王高元

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲狀腺癌中最常見的病理類型。橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis,HT)也被稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis,CLT)，近20年來其發(fā)病率逐漸增高，但對于伴HT的PTC的認識尚不全面，在其臨床病理等方面的報道結(jié)果差異性較大。本研究收集我院同一診療組收治的PTC病人臨床病理資料，分析伴HT的PTC臨床病例特征。

對象與方法

一、對象

2016年7月～2020年12月我院同一診療組收治的PTC病人898例，其中14例符合排除標準，最終有884例納入本研究。884例病人中，男性207例，女性677例，年齡13～81歲，平均年齡(43.87±12.38)歲。將所有病例分為PTC伴HT組和不伴HT組，HT均術(shù)后病理證實。伴HT者272例，不伴HT者612例。入選標準：(1)首次行甲狀腺手術(shù)；(2)術(shù)后病理檢查證實為甲狀腺乳頭狀癌。排除標準：術(shù)中快速病理檢查未明確惡性，術(shù)后病理檢查證實；未行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；臨床資料不全。

二、方法

1.相關(guān)檢查：術(shù)前均有甲狀腺彩色多普勒超聲檢查，主要觀察指標包括腫瘤回聲、邊界、形態(tài)、縱橫比、點狀鈣化。腫瘤最大徑、多灶癌、雙側(cè)癌、甲狀腺包膜受侵及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷以術(shù)后病理診斷為準。未行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，視為頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移。

2.手術(shù)方式：所有病人均由同一診療組醫(yī)師實施手術(shù)，行單側(cè)甲狀腺腺葉+峽部切除或甲狀腺全切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)如術(shù)前細針穿刺細胞學(xué)檢查(FNA)證實有轉(zhuǎn)移者，行治療性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。對于術(shù)前影像學(xué)高度懷疑，但病人拒絕穿刺，要求直接行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃者，經(jīng)充分溝通后，行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。行甲狀腺全切除的標準如下：(1)術(shù)前FNA明確雙側(cè)PTC；(2)術(shù)中快速病理檢查證實為多灶或雙側(cè)PTC；(3)術(shù)前影像學(xué)檢查高度懷疑雙側(cè)癌，病人拒絕穿刺，要求直接手術(shù)；(4)癌腫位于甲狀腺峽部；(5)雙側(cè)甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)；(6)術(shù)前診斷合并橋本甲狀腺炎，術(shù)中見甲狀腺腫大，質(zhì)地硬；(7)術(shù)后可能需行131I治療。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié)果

1.伴HT的PTC病人的臨床病理特征：伴HT的PTC病人占總PTC病人的30.8%(272/884)。伴HT與不伴HT的PTC病人相比，前者女性比例更高，年齡更小，腫瘤邊界不清比例更高，多灶癌比例更高，甲狀腺包膜受侵比例及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率更低(P<0.05)。兩組在BMI、是否低回聲、形態(tài)是否規(guī)則、縱橫比是否大于1、有無點狀鈣化、是否微小癌、腫瘤最大徑及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 伴或不伴HT的PTC病人的臨床病理特征

884例病人中行甲狀腺全切除者658例，其中伴HT的217例，不伴HT的441例。伴HT與不伴HT的PTC病人相比，是否多灶癌及雙側(cè)癌方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。對行甲狀腺全切除的伴HT的PTC病人217例分析：是否為雙側(cè)癌與性別、年齡、BMI、回聲、邊界、形態(tài)、縱橫比、點狀鈣化、腫瘤最大徑、甲狀腺包膜受侵均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 甲狀腺全切除PTC病人伴或不伴HT發(fā)生多灶癌和雙側(cè)癌比較(例)

2.伴HT的PTC病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素分析：272例伴HT的PTC病人發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移119例(43.8%)。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素單因素分析顯示，低齡、點狀鈣化、腫瘤最大徑較大、甲狀腺包膜受侵發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險較大(P<0.05)。性別、BMI、病灶低回聲、邊界不清、形態(tài)不規(guī)則、縱橫比≥1、多灶癌、雙側(cè)癌、是否微小癌與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)(P>0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示，低齡、腫瘤最大徑較大和甲狀腺包膜受侵，發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險較大(OR值分別為0.940，1.644，0.434，P值分別為<0.001，0.027，0.012)。見表3、4。

表3 伴HT的PTC病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

表4 伴HT的PTC病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

3.用ROC曲線確定伴HT的PTC病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的年齡及腫瘤最大徑截點：多因素Logistic回歸分析顯示，年齡越輕、腫瘤最大徑越大，伴HT的PTC病人越易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。采用ROC曲線分析確定其年齡和腫瘤最大徑截點，結(jié)果顯示，年齡39.5歲時約登指數(shù)最大，對應(yīng)的曲線下面積為0.682，敏感性和特異性分別為0.613和0.673；腫瘤最大徑0.525 cm時約登指數(shù)最大，對應(yīng)的曲線下面積為0.632，敏感性和特異性分別為0.866和0.359。見圖1、2。

圖1 判斷伴HT的PTC病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素的年齡ROC曲線

圖2 判斷伴HT的PTC病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素的腫瘤最大徑ROC曲線

討論

伴HT的PTC臨床研究報道逐漸增多，國外報道其發(fā)生率占PTC的0.5%～43.8%[1]，而我國文獻表明其發(fā)生率占PTC的13.3%～46.8%[2-5]。本研究結(jié)果顯示，伴HT的PTC病人占總PTC病人的30.8%(272/884)，與文獻報道一致。有研究表明，HT病人PTC發(fā)生率明顯高于非HT病人[6-7]，可能與以下機制相關(guān)：癌前病變假說、細胞增殖凋亡紊亂、免疫學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、遺傳學(xué)、蛋白表達等[8]。

本研究結(jié)果顯示，與不伴HT的PTC相比，伴HT的PTC病人女性比例高、年齡更小。與文獻報道一致[9]。這可能是因為HT多見于女性，且年輕女性雌激素水平較高，而HT組織中雌激素受體呈過表達，它們共同作用促進PTC的發(fā)生。但也有研究表明，兩組間年齡無差異[2,4-5,9]。本研究結(jié)果顯示，彩色多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)伴HT的PTC病灶邊界不清比例更高，可能與HT病人甲狀腺超聲回聲不均影響對病灶便結(jié)的判斷有關(guān)。但也有不一致的報道[10-11]。本研究結(jié)果還表明，伴HT的PTC的甲狀腺包膜受侵比例和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率更低。這表明伴HT的PTC侵襲性更小，與文獻報道一致[12]。其可能的機制為：HT病人淋巴細胞浸潤會減弱腫瘤的侵襲性，且淋巴細胞產(chǎn)生的細胞因子會抑制腫瘤的增殖[13]。但也有不同的研究結(jié)果，朱敏等[5]研究顯示，HT與PTC病人腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后之間無相關(guān)性。甚至有研究顯示，合并HT的PTC病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于單純性PTC病人[14]。

有研究顯示，BMI增加或肥胖與微小PTC具有相關(guān)性[15]。但本研究顯示，PTC病人是否伴HT與BMI無關(guān)。本研究還顯示，伴HT與不伴HT的PTC在彩色多普勒超聲檢查中病灶回聲、形態(tài)、縱橫比、點狀鈣化等差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在腫瘤最大徑、微小癌比例方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面兩組也無差異。

本研究結(jié)果表明，伴HT的PTC病人多灶癌發(fā)生率高于不伴HT者，考慮到因部分病人僅行單側(cè)甲狀腺切除，有遺漏意外癌的可能，結(jié)果可能存在偏差。我們根據(jù)甲狀腺全切除的PTC病人資料分析結(jié)果顯示，兩組多灶癌及雙側(cè)癌發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

目前，PTC的治療仍然以外科手術(shù)治療為主，盡管2018年版的甲狀腺癌診療規(guī)范對于甲狀腺癌甲狀腺切除范圍、淋巴結(jié)清掃等方面作了相應(yīng)規(guī)范，但并未對伴有HT的PTC手術(shù)方式作特殊說明。

有研究表顯示，伴有HT的PTC發(fā)生多灶癌及雙側(cè)癌的風險增大[16-17]。因此，有學(xué)者對伴有HT的PTC病人傾向于行甲狀腺全切除[3]。但本研究對行甲狀腺全切除病人單獨分析發(fā)現(xiàn)，伴HT的PTC病人多灶癌及雙側(cè)癌發(fā)生率與不伴HT的PTC病人無差異，表明伴有HT不是PTC病人行甲狀腺全切除的指征。本研究結(jié)果還顯示，伴HT的PTC病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于不伴HT的PTC病人。同時還顯示低齡、腫瘤最大徑較大及甲狀腺包膜受侵是伴HT的PTC病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，ROC曲線分析顯示39.5歲是其年齡截點，0.525 cm是腫瘤最大徑截點。因此，對于年齡小于39.5歲、腫瘤最大徑大于0.525 cm及甲狀腺包膜受侵的伴HT的PTC病人，即使是cN0，預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃也應(yīng)更積極。

本研究存在一定的局限性：一是該研究為回顧性研究，且樣本量仍較小，結(jié)果可能存在偏倚。二是HT存在甲亢期、平臺期和甲減期，HT的不同分期可能對PTC臨床病理特征及手術(shù)策略有影響，但我們臨床發(fā)現(xiàn)HT甲亢期及甲減期合并PTC病例很少見，本研究未作分層分析。為了能更準確地描述伴HT的PTC的臨床病理特征及手術(shù)策略，需要觀察指標一致的多中心、大樣本的前瞻性研究，并作分層分析。