游麗娜，徐 虹，夏洪穎，梁月琴

(昆明市延安醫(yī)院 藥學(xué)部，云南 昆明 650051)

異位妊娠又被稱做宮外孕，是指孕卵在子宮腔外著床的一種特殊情況，在異位妊娠中絕大多數(shù)是輸卵管妊娠[1]。治療異位妊娠的方法主要有手術(shù)治療和藥物治療，而藥物保守治療常用的藥物有抗代謝類化療藥甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)和5-氟尿嘧啶，孕激素受體拮抗劑米非司酮以及中藥治療等[2-4]。近年來，最常用方案為MTX和米非司酮聯(lián)合用藥。MTX能抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死、脫落、吸收，從而起到殺胚的作用；但治療過程中，也常伴隨消化道損傷、肝腎損害、骨髓抑制等藥物不良反應(yīng)[2]。相關(guān)文獻(xiàn)報道[5-8]，MTX治療方案很多，常用的有以下2種：一種為單劑量方案，即單次肌注給藥，給藥量常用1 mg/kg或50 mg/m2計算；另一種為多劑量方案，常用劑量為0.4 mg/kg/d，肌注，5 d為一療程。本研究通過對我院使用MTX治療異位妊娠患者的用藥情況進(jìn)行比較分析，探討MTX不同給藥方案之間療效和不良反應(yīng)差異原因，以期為臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性調(diào)研本院婦科2017年1月-2019年6月的MTX治療異位妊娠患者用藥病歷228例，其中剔除29例局部用藥(即超聲引導(dǎo)下穿刺或在胸腔鏡下將甲氨蝶呤直接注入輸卵管的妊娠囊內(nèi))患者以供研究。

1.2 分析方法

參照《輸卵管妊娠診治的中國專家共識》、《婦產(chǎn)科學(xué)》中異位妊娠部分以及甲氨蝶呤藥品說明書、新編藥物學(xué)等權(quán)威臨床資料，評價本院甲氨蝶呤治療異位妊娠患者給藥劑量的合理性，不同給藥方案對患者的治療效果及相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率的差異進(jìn)行評價分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同年齡段患者用藥方案、給藥劑量分析

199例患者平均年齡31歲，將其分為四個年齡段。其中，單劑量方案各個年齡段用藥劑量差異不大；而多劑量方案各個年齡段用藥劑量略呈遞增趨勢，給藥劑量分布情況，見表1。

表1 不同年齡段患者給藥劑量分布情況

2.2 患者給藥方案及用藥劑量情況

給藥方案分為單劑量方案(1 mg/kg，D1)和多劑量方案(0.4 mg/kg/d，D1～D5)，其中單劑量方案47例，占23.62%；多劑量方案152例，占76.38%。不同給藥方案用藥劑量分布情況，見表2。

表2 不同給藥方案用藥劑量分布情況[n(%)]

2.3 不同給藥方案治療效果比較

目前對最佳的MTX治療方案并未達(dá)成共識，治療成功與否取決于使用的MTX治療方案和患者治療初的血清人絨毛膜促性腺激素(β-human choionic gonadotophin，β-hCG)水平[1]。本文統(tǒng)計了199例患者治療初期血β-hCG情況，及hCG不同表達(dá)水平組的治療結(jié)局，見表3。在治療第4 d和第7 d測血β-hCG，如果在治療后4～7 d血β-hCG下降超過15%，則每周隨訪血β-hCG，當(dāng)其下降并連續(xù)3次陰性，腹痛緩解或消失，陰道流血減少或停止者為顯效[1]。2種用藥方案治療患者的有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其治療效果比較，見表4。

表3 患者治療初期血β-hCG情況

表4 2種給藥方案治療效果比較

2.4 藥物不良反應(yīng)情況分析

本文所述199例異位妊娠患者應(yīng)用甲氨蝶呤治療過程中，發(fā)生的藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)以口腔潰瘍、骨髓抑制居多，且大多為多劑量治療方案所致。ADR分布情況詳見表5。

表5 兩種給藥方案患者ADR情況分布[n(%)]

3 討論

3.1 患者使用甲氨蝶呤治療有效率

結(jié)合患者身高、體重、體表面積，確定MTX給藥劑量，我院199例患者用藥醫(yī)囑大多合理?！遁斅压苋焉镌\治的中國專家共識》[1]指出，患者治療有效的依據(jù)為肌注第4 d、7 d監(jiān)測血β-hCG是否下降超過15%。據(jù)國外報道[10，11]，在異位妊娠治療中甲氨蝶呤仍是最佳的一線治療方案，且初始hCG濃度和異位妊娠(Ectopic pregnancy，EP)直徑是MTX成功治療的最佳預(yù)測因素，因此密切關(guān)注β-hCG水平也是治療是否有效的關(guān)鍵。本次研究中本院兩種給藥方案治療有效率均較高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。199例患者中，以初期血hCG濃度≤500 U/L者居多，且其有效率高于其他hCG濃度組，這與報道相一致[1、12]。本院目前異位妊娠患者M(jìn)TX單劑量方案采用1 mg/kg，該方案與50 mg/m2方案療效方面是否有差異，仍需進(jìn)一步驗證。

3.2 不良反應(yīng)情況分析

相關(guān)文獻(xiàn)報道[13-15]，MTX 敏感性及耐受性存在明顯個體差異，即便是小劑量MTX也可能發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制從而導(dǎo)致患者死亡。而MTX小劑量分次肌肉注射方案不良反應(yīng)率較單次肌肉注射方案多[2，16-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，單劑量方案不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于多劑量方案，骨髓抑制和口腔潰瘍在單劑量方案中均未出現(xiàn)。MTX和其他藥物一樣，ADR通常有可預(yù)測型和不可預(yù)測型兩種[13，19]。其中，可預(yù)測型與藥物在體內(nèi)蓄積有關(guān)，通常與用藥總量和時間長短成正比，隨著使用時間的延長，出現(xiàn)ADR的概率增大，高濃度維持時間越長，其毒性發(fā)生率越高。相關(guān)文獻(xiàn)報道[20-22]，MTX的有效性及ADR與MTHFR基因多態(tài)性位點(diǎn)密切相關(guān)。因此，臨床應(yīng)用MTX前，行藥物相關(guān)代謝基因檢測，根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整MTX給藥劑量可最大程度提高治療效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，本院甲氨蝶呤治療異位妊娠患者的醫(yī)囑基本合理，單劑量方案和多劑量方案治療有效率方面無明顯差異，但單劑量治療方案不良反應(yīng)發(fā)生率較低，應(yīng)用方便，此療法可作為首選。在臨床用藥過程中，仍需注意患者個體差異，遵照《輸卵管妊娠診治的中國專家共識》中給出的給藥劑量、用藥方案進(jìn)行科學(xué)給藥，并根據(jù)患者病情進(jìn)行及時調(diào)整用藥。治療前，進(jìn)行MTX藥物代謝相關(guān)基因檢測；治療過程中，不僅要密切關(guān)注β-hCG水平，還應(yīng)監(jiān)測患者M(jìn)TX血藥濃度，監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)，使患者獲得最佳治療效果。